臨床薬理学

臨床薬理学 · 05

薬剤性肝障害

Drug-induced liver injury

前提：病態
薬剤性有害反応：肝毒性抗抗酸菌薬（抗結核薬）

🧠 全体像：は、の型（・・混合型をR値で分ける）と機序（のか、予測しにくいか）の2軸で整理する。治療の柱は原因薬の中止で、効果が確立した薬物療法は、に対するのような少数のに限られる。は「3剤のどれが犯人か」を肝障害の型から推定し、1剤ずつ戻して確かめる代表例である。

概要

  • は、医薬品・ハーブ・によって起こる肝障害で、の重要な原因である。
  • 多くは原因薬の中止で数日〜数週かけて自然に回復するが、中止後もしばらく悪化が続くことがある1。
  • 診断はである。、、胆道閉塞などを除外し、（終了した薬、、ハーブ製品を含む）と発症時期の関係からを評価する。

分類

検査値による分類

まず、肝障害に気づいた最初の採血でR値を計算する。

R ＝（ ÷ の）÷（ ÷ の）

型 定義（現行の 2019） 代表的な症状
のみがの5倍以上、または R ≥ 5 倦怠感、、黄疸（重症化しやすい）
のみがの2倍以上、または R ≤ 2 黄疸、掻痒
混合型 2 < R < 5 両者の中間
慢性 急性発症後、肝障害が1年を超えて持続する 慢性化の手がかりは30日以降も残る・ビリルビンの異常

1

⚠️ R値の向きを取り違えない。 は「R ≤ 2」（優位）であり、「2以上」ではない。また従来は混合型を「 3倍以上かつ 2倍以上」と両方の上昇で表すことがあったが、現行の 2019は混合型をR値（2超5未満）だけで定義している。「 3倍以上」という数字は、現行では 3倍以上に2倍超が重なるというの第3の基準として使われる1。

💡 R値は「が主に上がっているか（肝細胞が壊れている）、が主に上がっているか（胆汁の流れが止まっている）」を1つの数字にしたものである。は骨からも出るので、も同時に上がっていることで肝由来と確かめる1。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='abnormal liver function'>肝機能異常</span>に気づいた最初の採血"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alanine aminotransferase'>ALT</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upper limit of normal'>ULN</span> と <span class='jp-term jp-term-diagram' title='alkaline phosphatase'>ALP</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upper limit of normal'>ULN</span> を計算"]
  B --> C["R = ALT/ULN ÷ ALP/ULN"]
  C --> D{"R の値"}
  D -->|"5以上"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular (injury) pattern'>肝細胞障害型</span>"]
  D -->|"2超5未満"| F["混合型"]
  D -->|"2以下"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholestatic (injury) pattern'>胆汁うっ滞型</span>"]
  E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis C virus'>HCV</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>・IgM型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis E virus'>HEV</span>抗体も含めて<br>ウイルス・自己免疫を除外"]
  G --> I["黄疸を伴えば超音波に加え<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholangiogram'>胆道造影</span>で閉塞を除外"]
  F --> I

機序による分類

機序 特徴 代表例
（内因性） ・。誰にでも起こりうる。潜伏期が短い の過量服用
・ 用量に依存しにくく。発熱・発疹・好酸球増多などの過敏症状を伴いうる アモキシシリン／、フェニトイン
・代謝性 の（の蓄積など）による

第一選択の抗結核薬による肝障害

結核の標準治療に使う4剤のうち、肝障害を起こすのは、リファンピシン、の3剤である。は肝毒性がほとんどなく、肝障害時にも使える。

薬 障害の型 機序 臨床的な要点
主に（肝炎） 代謝で生じる・アセチルと酸化。アセチルは経路でさらにのあるラジカルを生む であるリファンピシンの併用で、アセチルの毒性が強まる
リファンピシン 頻度は低く、主に 側のであるを阻害し、胆汁酸がにたまって肝細胞を傷つける それ自体の障害は少ないが、での肝毒性を増強する
主に 機序は明らかでない 再投与でしやすい

肝細胞の胆汁酸輸送とリファンピシン

の障害を理解するには、胆汁酸が肝細胞をどう通り抜けるかを押さえる。

輸送体・酵素 位置 はたらき
CYP7A1・CYP27A1・CYP8B1 コレステロールから胆汁酸を合成する
NTCP・OATP 血管側（門脈側）の膜 から胆汁酸などを肝細胞へ取り込む
側の膜 胆汁酸を胆汁へくみ出す（胆汁酸排泄の）
MRP2 側の膜 抱合体（など）を胆汁へくみ出す
MRP3 血管側の膜 胆汁酸・抱合体を血中へ逆流させる（胆汁うっ滞時の逃げ道） 
flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='portal venous blood'>門脈血</span>の胆汁酸"] -->|"NTCP・OATPで取り込み"| B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in the hepatocyte'>肝細胞内</span>の胆汁酸"]
  C["コレステロール"] -->|"CYP7A1・CYP27A1・CYP8B1"| B
  B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile salt export pump'>BSEP</span>でくみ出し"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile canaliculus'>毛細胆管</span>・胆管へ"]
  B -->|"MRP2で抱合体をくみ出し"| D
  B -->|"MRP3で血中へ逆流"| E["血中の胆汁酸・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bilirubin elevation'>ビリルビン上昇</span>"]
  F["リファンピシン"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile salt export pump'>BSEP</span>を阻害"| G["胆汁酸が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in the hepatocyte'>肝細胞内</span>に蓄積"]
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surface-active property'>界面活性作用</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular injury'>肝細胞障害</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholestatic (injury) pattern'>胆汁うっ滞型</span>の肝障害"]

治療中に肝障害が出たときの対応

結核治療中のは、肝炎症状があればがの3倍以上、症状がなければ5倍以上で疑い、肝毒性のある薬を直ちに中止する2。

原則は次の3点である。

  • 感染の重症度が許せば、をいったん中止する。
  • 中止の間も治療が必要な重症結核では、肝毒性の少ない薬（、の・、アミノグリコシド系のなど）で、肝機能が回復・大きく改善するまでつなぐ。
  • ⭐ が改善したら、を1剤ずつ段階的に戻す。ならリファンピシンが疑わしいのでを先に、なら・が疑わしいのでリファンピシンを先に戻す。

⚠️ 再導入の最適な方法は確立しておらず、の判断を要する2。の再投与試験では肝障害の再発率は0〜24%で、を除いた場合は再発がなかった1。以下は成人での代表的な実践アルゴリズムを整理したものである。

初期評価：続けるか、やめるか

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antituberculosis drugs'>抗結核薬</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='abnormal liver function'>肝機能異常</span><br>（他の原因を除外）"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total bilirubin'>総ビリルビン</span>3 mg/dL以上<br>または肝細胞酵素が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upper limit of normal (ULN)'>基準上限</span>5倍以上?"}
  B -->|"はい"| X["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antituberculosis drugs'>抗結核薬</span>をすべて中止"]
  B -->|"いいえ"| C["薬を続けながら3日間観察"]
  C --> D{"肝障害の症状・徴候?"}
  D -->|"なし"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='First-line drugs'>第一選択薬</span>を継続<br>肝機能と症状を厳重に追う"]
  D -->|"あり"| F["肝機能を再検"]
  F --> G{"ビリルビン3以上<br>または酵素5倍以上?"}
  G -->|"はい"| X
  G -->|"いいえ"| H["異常の型から原因薬を推定して除く"]
  H --> I["肝細胞酵素・ビリルビン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alkaline phosphatase'>ALP</span>がすべて上昇<br>原因薬を絞れない"]
  H --> J["酵素は正常、ビリルビン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alkaline phosphatase'>ALP</span>が上昇<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholestatic (injury) pattern'>胆汁うっ滞型</span>"]
  H --> K["酵素が上昇、ビリルビン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alkaline phosphatase'>ALP</span>は正常<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular (injury) pattern'>肝細胞障害型</span>"]
  I --> X
  J --> L["リファンピシンが最も疑わしい<br>リファンピシンを中止<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoniazid, H'>イソニアジド</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrazinamide, Z'>ピラジナミド</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethambutol, E'>エタンブトール</span>は継続<br>肝機能を毎週測定"]
  L --> M{"2週後も異常が続く?"}
  M -->|"はい"| X
  M -->|"基準の2倍未満か<br>元の値へ改善"| N["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoniazid, H'>イソニアジド</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrazinamide, Z'>ピラジナミド</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethambutol, E'>エタンブトール</span>を継続<br>かつ／または<br>フルオロキノロン（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levofloxacin'>レボフロキサシン</span>か<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='moxifloxacin'>モキシフロキサシン</span>）を追加<br>肝機能と症状を厳重に追う"]
  K --> O["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoniazid, H'>イソニアジド</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrazinamide, Z'>ピラジナミド</span>が疑わしい<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='antituberculosis drugs'>抗結核薬</span>をすべて中止"]
  O --> P["肝機能を毎週測定<br>基準の2倍未満か元の値まで待つ"]
  P --> Q["段階的再導入へ"]
  X --> R["肝機能を毎週測定<br>ビリルビン2 mg/dL未満かつ酵素が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upper limit of normal (ULN)'>基準上限</span>2倍未満まで"]
  R --> S["再開：肝毒性の少ない薬の組み合わせ<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethambutol, E'>エタンブトール</span>・フルオロキノロン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cycloserine'>サイクロセリン</span>・<br>二次<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antituberculosis drugs'>抗結核薬</span>の注射剤など）<br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='First-line drugs'>第一選択薬</span>を段階的に再導入<br>肝機能と症状を厳重に追う"]
  S --> Q

段階的再導入：1剤ずつ戻して犯人を探す

flowchart TD
  A["リファンピシン＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethambutol, E'>エタンブトール</span>で再開"] --> B["3〜5日で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tolerability'>忍容</span>できれば<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoniazid, H'>イソニアジド</span>を再開"]
  B --> C{"さらに3〜5日<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tolerability'>忍容</span>できる?"}
  C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrazinamide, Z'>ピラジナミド</span>が原因と推定<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoniazid, H'>イソニアジド</span>・リファンピシン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethambutol, E'>エタンブトール</span>の3剤で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='completion (of a treatment course)'>完遂</span><br>両剤感受性なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethambutol, E'>エタンブトール</span>中止も可"]
  C -->|"いいえ"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoniazid, H'>イソニアジド</span>が原因と推定<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoniazid, H'>イソニアジド</span>中止、リファンピシン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethambutol, E'>エタンブトール</span>継続<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrazinamide, Z'>ピラジナミド</span>を再開し肝機能を厳重に監視"]
  E --> F{"3〜5日<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tolerability'>忍容</span>できる?"}
  F -->|"はい"| G["リファンピシン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethambutol, E'>エタンブトール</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrazinamide, Z'>ピラジナミド</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='completion (of a treatment course)'>完遂</span><br>広範な病変ならフルオロキノロンを加えて4剤"]
  F -->|"いいえ"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrazinamide, Z'>ピラジナミド</span>も原因と推定して中止<br>リファンピシン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethambutol, E'>エタンブトール</span>・フルオロキノロンで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='completion (of a treatment course)'>完遂</span>"]

💡 なぜではリファンピシンから戻すのか。 の犯人候補はとであり、リファンピシンは疑いが薄い。しかもリファンピシンは結核治療の中核薬なので、真っ先に安全に戻せれば治療全体を立て直しやすい。逆にではリファンピシンが第一容疑者なので、先にを戻して確かめる。

その他の主な原因薬

型 代表的な原因薬 補足
、・・などのNSAIDs、、バルプロ酸、 はの、は再曝露で重症化する免疫性肝炎の古典例
アモキシシリン／、、マクロライド系（アジスロマイシンなど）、経口避妊薬 アモキシシリン／は高齢者・男性・長期投与で起こりやすい。は回復に時間がかかる
混合型 、、、、スタチン、（など）、フェニトイン、阻害薬（まれ）、 による肝炎はとして副腎皮質ステロイドで治療する

💡 同じ薬でも患者によって型が変わることがあり、R値は経過とともに動く。表は「その薬で多い型」として覚える。

治療

急性DILIの基本方針

重症度に応じて次の順に考える。

  1. 原因薬の中止：最も重要な第一歩。必須でない薬はすべて止める1。
  2. 食事：とし、飲酒を避ける。
  3. 薬物療法：原因や病型によって検討する（下表）。
  4. ：薬剤性では肢として考慮する1。

黄疸を伴う例は頻回に肝機能を測って積極的に監視し、脳症や（延長）などの兆候があれば入院させる1。女性の黄疸を伴うと、が延長した例は特にへの進行に注意する。長期的には、発症30日以降も残る・ビリルビンの異常を慢性化のとして追う1。

薬物療法：多くは有効性が確立していない

に対する薬物療法で、明確に効果が証明されたものはほとんどない。

薬 位置づけ 現行の評価
（） 由来の肝保護薬として用いられてきた 一般への有効性は確立していない。中毒では解毒治療の一部として用いる
中毒の。近年は他のにも、ときに副腎皮質ステロイドと併用して使われる 以外ので重症度を下げる効果は立証されていない（推奨グレードD）。一方、の薬剤性の成人には、昏睡度I〜IIの早期に投与する（推奨グレードB）1
慢性の胆汁うっ滞に用いられる 重症度を下げる効果は立証されていない（推奨グレードD）1
副腎皮質ステロイド（など） の障害に用いる へのは立証されていない（推奨グレードC）。が疑われる例や過敏症状の目立つ例では試みてよい1
バルプロ酸肝毒性の特異的なとされる 経過改善のため使用してよい（推奨グレードC）。静注がより有効とされ、通常100 mg/kgを30分で静注（6 g未満）し、以後15 mg/kgを4時間ごとに改善まで続ける1
を断って薬の排泄を早める やなど一部の薬で短期使用してよい（推奨グレードC）1

💡 バルプロ酸はミトコンドリアのを障害し、を消費させる。の効果は、ミトコンドリアのアセチルCoA濃度を調節し、脂肪酸のミトコンドリアへの取り込みとを高めることによると説明される1。これがを「バルプロ酸の」とみなす理屈である。

原因別の治療の流れ

原因となった物質によって、特異的な治療が異なる。

flowchart TD
  A["どの薬・物質が原因か"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paracetamol'>パラセタモール</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetaminophen'>アセトアミノフェン</span>）"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Amanita phalloides'>タマゴテングタケ</span>などのアマニタ属キノコ"]
  A --> D["その他の薬"]
  B --> B1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetylcysteine'>アセチルシステイン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='intentional'>意図的</span>過量服用なら精神科に相談"]
  C --> C1["脱水・電解質異常・代謝性アシドーシスの補正<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='activated charcoal'>活性炭</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='silibinin'>シリビニン</span><br>高用量<span class='jp-term jp-term-diagram' title='benzylpenicillin'>ペニシリンG</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetylcysteine'>アセチルシステイン</span>を考慮"]
  D --> E{"障害の型"}
  E -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular (injury) pattern'>肝細胞障害型</span>"| E1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetylcysteine'>アセチルシステイン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoimmune hepatitis, AIH'>自己免疫性肝炎</span>に合致すれば副腎皮質ステロイド<br>それ以外でも症例により考慮"]
  E -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholestatic (injury) pattern'>胆汁うっ滞型</span>"| E2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetylcysteine'>アセチルシステイン</span><br>副腎皮質ステロイド（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tapering'>漸減</span>またはパルス）と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ursodeoxycholic acid'>ウルソデオキシコール酸</span>を考慮<br>掻痒の治療"]

肝性脳症の予防

重症の肝障害では、腸管由来のアンモニアなどが処理しきれず肝性脳症が起こる。予防の手段は「アンモニアを作らせない・吸収させない・処理を促す」の3つに分けて覚える。

手段 薬・方法 機序 現行の位置づけ
食事 （・・）を多く含む乳製品・蛋白を選ぶ は脳症を抑え、（チロシン・）とは脳症を促すとされてきた 蛋白は1日1.2〜1.5 g/kgを確保し、は避ける。総蛋白を減らすより、乳由来・蛋白への置き換えやの補充が望ましい3
類 、ラクチトール 大腸で乳酸・酢酸に分解されて腸内pHを下げ、の増殖を抑え、アンモニアを作らないを増やす。酸性環境で細菌由来アンモニアの吸収も減る。として排便も促す がの第一選択3
腸管で作用する 、 アンモニアを産生する腸内細菌を減らす は2回目以降の再発予防にへする。・メトロニダゾールは代替薬だが、長期使用では耳毒性・腎毒性・神経毒性が問題になる3
の活性化 L-L- 肝のを刺激し、グルタミン合成を高めてアンモニアを無毒な形で処理する 静注は通常治療に反応しない例の代替・追加薬。経口は無効3

⚠️ 「肉・魚・卵は有害」という古い食事指導をそのまま使わない。 肝性脳症の患者の多くは蛋白・エネルギーを抱えており、なはかえって有害である。脳症の初期数日にやむをえず制限することはあっても長引かせない3。

⚠️ このの根拠は（肝硬変）に伴う肝性脳症のものであり、に伴う脳症（脳浮腫が主体）は別にで管理する3（詳細はと肝性脳症）。

尿素回路とL-オルニチンL-アスパラギン酸

flowchart TD
  A["NH4+ ＋ HCO3−"] -->|"カルバモイルリン酸合成酵素"| B["カルバモイルリン酸"]
  B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine transcarbamylase (OTC)'>オルニチントランスカルバミラーゼ</span>"| C["シトルリン"]
  O["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>"] --> C
  C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinate synthetase'>アルギニノコハク酸合成酵素</span><br>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate'>アスパラギン酸</span>"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinic acid'>アルギニノコハク酸</span>"]
  D -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinate lyase'>アルギニノコハク酸リアーゼ</span>"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>"]
  D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fumarate'>フマル酸</span>"]
  E -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginase'>アルギナーゼ</span>"| G["尿素"]
  E -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginase'>アルギナーゼ</span>"| O
  G -->|"腸内細菌のウレアーゼ"| H["NH4+ ＋ CO2"]
  H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamine synthetase'>グルタミン合成酵素</span>系で<br>グルタミン酸＋NH3 → グルタミン"]
  L["L-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>L-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate'>アスパラギン酸</span>"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>を供給"| O
  L -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate'>アスパラギン酸</span>・グルタミン酸を供給"| I

💡 L-L-は、の「回す輪」であると、アンモニアを受け取るグルタミン酸の材料（）を同時に補う。肝ではでアンモニアを尿素に変え、筋などではグルタミン酸にアンモニアを結合させて無毒なグルタミンにする。生じたグルタミンはさらにを活性化する。尿素は腸で細菌のウレアーゼにより再びアンモニアに戻りうるので、腸内細菌を減らす治療と組み合わせる意味がある。

まとめ

  • はR値（/÷/）で（R ≥ 5）・混合型（2 < R < 5）・（R ≤ 2）に分け、1年を超えて続けば慢性とする。混合型は現行ではR値だけで定義する。
  • 機序はの（）と、な（・代謝性）に分かれる。
  • では（、アセチル、リファンピシンので増強）、リファンピシン（、阻害）、（）が肝毒性を持ち、は肝障害時にも使える。
  • 結核治療中は症状ありで 3倍以上、症状なしで5倍以上ならを中止し、改善後に1剤ずつ戻す。はから、はリファンピシンから再開する。
  • 治療の柱は原因薬の中止で、薬物療法の多くは有効性が確立していない。確立しているのは中毒の、薬剤性早期の、バルプロ酸の、などの、重症例のである。
  • 肝性脳症の予防はを軸に、の、・静注L-L-を補助とし、はしない。

出典

  1. 1.EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury（European Association for the Study of the Liver・2019）easl.euの全文PDFで確認した。症例定義の閾値はALT基準上限5倍以上、ALP基準上限2倍以上（GGT上昇を伴い骨疾患がない場合）、またはALT 3倍以上かつ総ビリルビン2倍超のいずれかであり、R＝（ALT/ULN）/（ALP/ULN）で5以上を肝細胞障害型、2以下を胆汁うっ滞型、2超5未満を混合型とし、発症1年超の持続を慢性DILIとする。治療では原因薬の中止が最も重要で、黄疸例は頻回の検査で監視し、脳症・凝固障害を伴えば入院させる。コレスチラミンはレフルノミド・テルビナフィンなど一部の薬に短期使用してよい（Grade C）、カルニチンはバルプロ酸肝毒性の経過を改善するため使用してよく（Grade C、通常100 mg/kgを30分で静注〈6 g未満〉し以後15 mg/kgを4時間ごと）、その効果はミトコンドリアのアセチルCoA濃度の調節による脂肪酸取り込みとβ酸化の促進に帰せられる。経過観察では女性の黄疸を伴う肝細胞障害型とINR延長例を急性肝不全の切迫に注意して追い、長期には30日以降のALP・ビリルビン異常を慢性化の危険として注意する。パラセタモール以外のDILIでのN-アセチルシステインとウルソデオキシコール酸の効果は立証されていない（いずれもGrade D）。薬剤性急性肝不全では肝移植を考慮し（Grade B）、特異体質性の薬剤性急性肝不全の成人には昏睡度I〜IIの早期にN-アセチルシステインを投与し（Grade B）、特異体質性DILIへの副腎皮質ステロイドの定型的使用は立証されていない（Grade C）が自己免疫性肝炎が疑われる例や過敏症状の目立つ例では試みてよい。抗結核薬で肝障害を起こした患者への再投与試験での再発率は0〜24%で、ピラジナミドを除いた場合は再発がなかった。閲覧 2026-09-26
  2. 2.Official American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis（American Thoracic Society / CDC / Infectious Diseases Society of America・2016）PMC全文（PMC6590850）で、結核治療中の薬剤性肝障害を肝炎症状があればALT基準上限3倍以上、症状がなければ5倍以上と定め、その場合は肝毒性のある薬を直ちに中止すること、肝障害後の再導入の最適な方法は確立しておらずATSの肝毒性に関する声明を参照するとしていることを確認した。閲覧 2026-09-26
  3. 3.Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver（American Association for the Study of Liver Diseases / European Association for the Study of the Liver・2014）AASLDサイト掲載の全文PDF（Wayback保存）で、ラクツロースが顕性肝性脳症の第一選択であること、リファキシミンはラクツロースへの上乗せとして2回目以降の再発予防に推奨されること、経口分岐鎖アミノ酸と静注L-オルニチンL-アスパラギン酸は通常治療に反応しない患者の代替・追加薬として使ってよく経口L-オルニチンL-アスパラギン酸は無効であること、ネオマイシン・メトロニダゾールは代替薬だが長期使用では耳毒性・腎毒性・神経毒性が問題になること、蛋白摂取は1日1.2〜1.5 g/kgとし低蛋白食を避け、総蛋白を減らすより乳由来・植物性蛋白への置き換えや分岐鎖アミノ酸の補充が望ましいこと、本ガイドラインが急性肝不全に伴う脳症を扱っていないことを確認した。閲覧 2026-09-26