イソニアジド

🧠 全体像：イソニアジド isoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H） isoniazid, H（イソニアジド） はRIPEの「I」で、活動性結核active tuberculosis 活動性結核（active tuberculosis）active tuberculosis（活動性結核） の治療だけでなく潜在性結核感染latent tuberculosis infection 潜在性結核感染（latent tuberculosis infection）latent tuberculosis infection（潜在性結核感染） の予防投与にも単剤で使える唯一のRIPE構成薬という特別な立ち位置を持つ。分裂中の結核菌 Mycobacterium tuberculosis 結核菌（Mycobacterium tuberculosis） Mycobacterium tuberculosis（結核菌） に対する早期殺菌活性 early bactericidal activity 早期殺菌活性（early bactericidal activity） early bactericidal activity（早期殺菌活性） （早期殺菌活性early bactericidal activity早期殺菌活性（early bactericidal activity）early bactericidal activity（早期殺菌活性））がRIPEの中で最も強く、治療開始直後に排菌 bacillary shedding 排菌（bacillary shedding） bacillary shedding（排菌） 量を急速に減らして感染性を落とす主役でもある。副作用は末梢神経障害・肝障害・薬剤誘発性ループスdrug-induced lupus erythematosus, DILE薬剤誘発性ループス（drug-induced lupus erythematosus, DILE）drug-induced lupus erythematosus, DILE（薬剤誘発性ループス）の3つを対にして覚えるのが定石で、末梢神経障害はピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） （ビタミンB6）併用で予防できる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ イソニアジドisoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド） だけが「予防」と「治療」の両方で単剤投与 monotherapy 単剤投与（monotherapy） monotherapy（単剤投与） が許される。 活動性結核active tuberculosis 活動性結核（active tuberculosis）active tuberculosis（活動性結核） ではRIPEの一角として必ず多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） するが、潜在性結核感染latent tuberculosis infection 潜在性結核感染（latent tuberculosis infection）latent tuberculosis infection（潜在性結核感染） （LTBI）に対しては6〜9か月の単剤投与 monotherapy 単剤投与（monotherapy） monotherapy（単剤投与） （6H・9H）や、リファペンチンrifapentine リファペンチン（rifapentine）rifapentine（リファペンチン） との併用短期レジメン（3HP・1HP）が確立している¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoniazid, H'>イソニアジド</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mycobacterium tuberculosis'>結核菌</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalase-peroxidase'>カタラーゼ・ペルオキシダーゼ</span><br>（KatG）が活性化"]
    B --> C["反応性の高い代謝物を生成"]
    C --> D["NAD⁺と結合しINH-NAD<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adduct'>付加体</span>を形成"]
    D --> E["InhA（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enoyl-ACP reductase'>エノイル-ACP還元酵素</span>）を阻害"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mycolic acid'>ミコール酸</span>合成が止まる"]
    F --> G["細胞壁が作れず<br>分裂中の菌を殺菌"]

イソニアジドisoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド） 自体には抗菌活性がなく、結核菌Mycobacterium tuberculosis 結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌） 自身が持つKatG酵素によって細胞内で活性化されて初めて効くという点が耐性機序 resistance mechanism 耐性機序（resistance mechanism） resistance mechanism（耐性機序） の理解にも直結する（KatG変異は主要な耐性メカニズム Mechanism メカニズム（Mechanism） Mechanism（メカニズム） の一つ）。分裂中の菌にしか効かないため静止期 quiescent (resting) phase 静止期（quiescent (resting) phase） quiescent (resting) phase（静止期） の菌には無効で、これがピラジナミド pyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z） pyrazinamide, Z（ピラジナミド） （酸性環境の半休眠菌 semi-dormant bacilli 半休眠菌（semi-dormant bacilli） semi-dormant bacilli（半休眠菌） に効く）との役割分担を生む。

💡 NAT2（N-アセチル基転移酵素2N-acetyltransferase 2 (NAT2)N-アセチル基転移酵素2（N-acetyltransferase 2 (NAT2)）N-acetyltransferase 2 (NAT2)（N-アセチル基転移酵素2））の遺伝子多型 genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型） が個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） の正体。 肝でのアセチル化速度により「急速アセチル化型rapid acetylator急速アセチル化型（rapid acetylator）rapid acetylator（急速アセチル化型）」「緩徐アセチル化型slow acetylator緩徐アセチル化型（slow acetylator）slow acetylator（緩徐アセチル化型）」に分かれ、緩徐アセチル化型slow acetylator 緩徐アセチル化型（slow acetylator）slow acetylator（緩徐アセチル化型） では血中濃度が高く保たれるぶん末梢神経障害のリスクが上がる。この多型は集団によって頻度が大きく異なり、243集団を集計した系統的レビューでは、急速アセチル化型rapid acetylator 急速アセチル化型（rapid acetylator）rapid acetylator（急速アセチル化型） の頻度が最も高いのは東アジア人と先住アメリカ人で、南欧の集団がそれに次ぐ。対照的に、中央アジア・中東・西欧の集団は緩徐アセチル化型 slow acetylator 緩徐アセチル化型（slow acetylator） slow acetylator（緩徐アセチル化型） の主な保有者である²。

薬物動態

適応

用法・用量

活動性結核active tuberculosis活動性結核（active tuberculosis）active tuberculosis（活動性結核）：成人では体重換算約5 mg/kg/日（最大300 mg）を1日1回、空腹時に経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、RIPEの他剤と併用する³。潜在性結核latent tuberculosis infection (LTBI) 潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)）latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核） の予防投与：同用量を6〜9か月継続する単剤法のほか、週1回投与のリファペンチン rifapentine リファペンチン（rifapentine） rifapentine（リファペンチン） 併用短期法（3HP）もある。ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） （ビタミンB6）を、栄養不良・妊娠・糖尿病・腎不全・HIVHIV（human immunodeficiency virus）感染など末梢神経障害のリスクが高い患者では併用する。 添付文書は栄養不良患者、および飲酒常用者・糖尿病患者など神経障害の素因がある患者への併用を明記している³。実際の用量・期間は年齢・体重・適応・肝機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：急性肝疾患（急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）など）、イソニアジドisoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド） による重度肝障害の既往
• ⚠️ 末梢神経障害はピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 併用で予防できる。 イソニアジドisoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド） がピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） の再利用を阻害し機能的なビタミンB6欠乏 vitamin B6 deficiency ビタミンB6欠乏（vitamin B6 deficiency） vitamin B6 deficiency（ビタミンB6欠乏） を起こすことが機序で、栄養不良・妊娠・アルコール多飲heavy alcohol consumptionアルコール多飲（heavy alcohol consumption）heavy alcohol consumption（アルコール多飲）・糖尿病・腎不全・HIV感染がリスク因子になる
• ⚠️ 肝障害は年齢とともにリスクが上がる。 症候性肝炎symptomatic hepatitis 症候性肝炎（symptomatic hepatitis）symptomatic hepatitis（症候性肝炎） の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は20〜35歳で約0.5%、35〜50歳で約1.5%、50歳超で3%以上とされ⁴、定期的な症状モニタリングを行う。無症候性の軽度トランスアミナーゼ上昇 transaminase elevation トランスアミナーゼ上昇（transaminase elevation） transaminase elevation（トランスアミナーゼ上昇） だけでは中止しないが、有症状の肝障害や著明な上昇では中止する
• フェニトインの代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） を阻害し血中濃度を上昇させる（特に緩徐アセチル化型 slow acetylator 緩徐アセチル化型（slow acetylator） slow acetylator（緩徐アセチル化型） の患者で顕著）。併用時はフェニトイン中毒（眼振・運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調））に注意する
• アルコール多飲heavy alcohol consumption アルコール多飲（heavy alcohol consumption）heavy alcohol consumption（アルコール多飲） は肝障害・末梢神経障害の両方のリスクを高める

副作用

まとめ

• RIPEの「I」。KatGで活性化されるプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） で、InhAを阻害してミコール酸 mycolic acid ミコール酸（mycolic acid） mycolic acid（ミコール酸） 合成を止め、分裂中の菌を殺菌する。
• 潜在性結核感染latent tuberculosis infection 潜在性結核感染（latent tuberculosis infection）latent tuberculosis infection（潜在性結核感染） の予防投与に単剤で使える唯一のRIPE構成薬。
• NAT2遺伝子多型 genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型） による急速／緩徐アセチル化型slow acetylator 緩徐アセチル化型（slow acetylator）slow acetylator（緩徐アセチル化型） の差が、血中濃度と副作用リスク side-effect risk 副作用リスク（side-effect risk） side-effect risk（副作用リスク） の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） を説明する。
• 末梢神経障害はピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） （ビタミンB6）併用で予防（機能的B6欠乏が機序）。
• 肝障害と薬剤誘発性ループス drug-induced lupus erythematosus, DILE 薬剤誘発性ループス（drug-induced lupus erythematosus, DILE） drug-induced lupus erythematosus, DILE（薬剤誘発性ループス） 様症状（抗ヒストン抗体anti-histone antibody 抗ヒストン抗体（anti-histone antibody）anti-histone antibody（抗ヒストン抗体） 陽性）も代表的な有害事象。
• フェニトインの代謝を阻害し血中濃度を上げるため、併用時は中毒症状に注意する。