ピラジナミド

🧠 全体像：ピラジナミド pyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z） pyrazinamide, Z（ピラジナミド） はRIPEの「P」で、他の3剤が主に分裂中の菌を狙うのに対し、マクロファージ内の酸性環境で「半休眠」している菌という他剤が届きにくい集団を狙う点で役割が独立している。この特異な標的ゆえに強化期 intensive phase 強化期（intensive phase） intensive phase（強化期） （最初の2か月）だけ使われ、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） （残り4か月）には含まれない。副作用は高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）・肝毒性が対で、実はRIPEの中で最も肝毒性が強い薬という位置づけを持つ。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ピラジナミドpyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z）pyrazinamide, Z（ピラジナミド） が強化期 intensive phase 強化期（intensive phase） intensive phase（強化期） だけで維持期 maintenance phase 維持期（maintenance phase） maintenance phase（維持期） に含まれない理由は、標的そのものが「酸性環境にいる半休眠菌 semi-dormant bacilli半休眠菌（semi-dormant bacilli） semi-dormant bacilli（半休眠菌）」だから。 治療が進み炎症・壊死が落ち着くと酸性環境自体が失われ、ピラジナミドpyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z）pyrazinamide, Z（ピラジナミド） の出番がなくなる。標準治療が2HRZE/4HR（最初の2か月だけZ＝ピラジナミド pyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z） pyrazinamide, Z（ピラジナミド） が入る）という構造になっているのはこのため。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrazinamide, Z'>ピラジナミド</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mycobacterium tuberculosis'>結核菌</span>のpyrazinamidase（pncA遺伝子産物）が加水分解"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrazinoic acid'>ピラジノ酸</span>に変換"]
    C --> D["酸性環境（マクロファージ内・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='caseous granuloma'>乾酪壊死巣</span>）で<br>非<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ionization'>イオン化</span>型が菌体内に蓄積"]
    D --> E["膜<span class='jp-term jp-term-diagram' title='energy production'>エネルギー産生</span>（膜電位）を障害"]
    E --> F["半<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dormant state'>休眠状態</span>の菌を殺菌"]

中性〜アルカリ性環境ではピラジノ酸 pyrazinoic acid ピラジノ酸（pyrazinoic acid） pyrazinoic acid（ピラジノ酸） が菌体外へ排出されてしまうため効果が乏しく、酸性環境という条件が効果発現の必須条件になる。pncA遺伝子の変異はピラジナミド pyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z） pyrazinamide, Z（ピラジナミド） 耐性の主要機序であり、M. bovis（BCGBCG（bacille Calmette-Guerin）を含む）はこの酵素を欠くため本来的にピラジナミド pyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z） pyrazinamide, Z（ピラジナミド） 耐性という試験で問われやすい例外がある。

⚠️ 非結核性抗酸菌nontuberculous mycobacteria, NTM 非結核性抗酸菌（nontuberculous mycobacteria, NTM）nontuberculous mycobacteria, NTM（非結核性抗酸菌） にも、本剤が本来的に効かないものがある。 水槽肉芽腫fish tank granuloma 水槽肉芽腫（fish tank granuloma）fish tank granuloma（水槽肉芽腫） の起因菌であるMycobacterium marinumはピラジナミドpyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z）pyrazinamide, Z（ピラジナミド） に自然耐性 intrinsic resistance自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性）であり¹、2007年のATSATS（American Thoracic Society）/IDSAIDSA（Infectious Diseases Society of America）声明も標準的な感受性検査 susceptibility test 感受性検査（susceptibility test） susceptibility test（感受性検査） で本菌がイソニアジドisoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド） とピラジナミド pyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z） pyrazinamide, Z（ピラジナミド） に耐性、リファンピシン・リファブチンrifabutinリファブチン（rifabutin）rifabutin（リファブチン）・エタンブトールethambutol, Eエタンブトール（ethambutol, E）ethambutol, E（エタンブトール）に感受性であるとしている²。💡 だからこの菌の感染に 2HRZE/4HR を流用できない——実際に用いられるレジメン（エタンブトールethambutol, E エタンブトール（ethambutol, E）ethambutol, E（エタンブトール） ＋マクロライド、リファンピシン＋エタンブトール ethambutol, E エタンブトール（ethambutol, E） ethambutol, E（エタンブトール） など）と期間はMycobacterium marinumのノートにまとめてある。同声明は一般論としても「非結核性抗酸菌症nontuberculous mycobacterial disease 非結核性抗酸菌症（nontuberculous mycobacterial disease）nontuberculous mycobacterial disease（非結核性抗酸菌症） の治療は結核の治療とそのまま相似ではない」と明言している²。

💡 「なぜ酸性環境で効くのか」がこの薬の理解の核心。 肉眼的には炎症・壊死のある病巣 lesion (focal) 病巣（lesion (focal)） lesion (focal)（病巣） ほどピラジナミド pyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z） pyrazinamide, Z（ピラジナミド） が効きやすいという臨床的な直感にも一致する。

薬物動態

適応

結核の標準治療2HRZE/4HRの強化期 intensive phase 強化期（intensive phase） intensive phase（強化期） （最初の2か月）でRIPEの一角として使用する。単剤では用いない。

用法・用量

結核治療の初期強化期 initial intensive phase 初期強化期（initial intensive phase） initial intensive phase（初期強化期） にRIPEレジメンの一部として体重換算で1日1回、経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） する。維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） （3か月目以降）には含めない。実際の用量は年齢・体重・肝機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：重度肝障害、急性痛風発作、過敏症
• ⚠️ RIPEの中で最も肝毒性が強い薬とされる。 用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） の肝障害を起こしやすく、症状（悪心・食思不振loss of appetite (anorexia)食思不振（loss of appetite (anorexia)）loss of appetite (anorexia)（食思不振）・黄疸）と定期的な肝機能検査で監視する
• ⚠️ 高尿酸血症hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症） は腎での尿酸排泄 uric acid excretion 尿酸排泄（uric acid excretion） uric acid excretion（尿酸排泄） 競合阻害 competitive inhibition 競合阻害（competitive inhibition） competitive inhibition（競合阻害） による。³ 無症候性の高尿酸血症 hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia） hyperuricemia（高尿酸血症） だけでは中止不要だが、急性痛風発作acute gout attack 急性痛風発作（acute gout attack）acute gout attack（急性痛風発作） を起こした場合は投与継続の可否を再評価する（血清尿酸値serum uric acid level 血清尿酸値（serum uric acid level）serum uric acid level（血清尿酸値） の上昇自体は治療反応の副産物であり、必ずしも減量の指標にはならない）
• 妊娠中の扱いは国・機関で分かれる。 米国CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）は胎児への影響が不明であることを理由にピラジナミド pyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z） pyrazinamide, Z（ピラジナミド） を標準では推奨せず、妊娠中はイソニアジド isoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H） isoniazid, H（イソニアジド）・リファンピシン・エタンブトールethambutol, E エタンブトール（ethambutol, E）ethambutol, E（エタンブトール） の3剤（9か月）を代替として検討するのに対し、WHOWHO（World Health Organization）はHIVHIV（human immunodeficiency virus）感染の有無によらず妊婦にもピラジナミド pyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z） pyrazinamide, Z（ピラジナミド） を含む標準4剤（HRZE）を推奨する⁴。実際に投与する場合は肝機能検査を含めた注意深い観察を行う³。

副作用

まとめ

• RIPEの「P」。プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） としてpyrazinamidaseでピラジノ酸 pyrazinoic acid ピラジノ酸（pyrazinoic acid） pyrazinoic acid（ピラジノ酸） に変換され、酸性環境で膜エネルギー産生 energy production エネルギー産生（energy production） energy production（エネルギー産生） を障害する。
• 標的はマクロファージ内など酸性環境の半休眠菌 semi-dormant bacilli半休眠菌（semi-dormant bacilli） semi-dormant bacilli（半休眠菌）。この特異性ゆえに強化期 intensive phase 強化期（intensive phase） intensive phase（強化期） （最初の2か月）だけ使用する。
• M. bovis（BCGを含む）はpyrazinamidaseを欠くため本来的にピラジナミド pyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z） pyrazinamide, Z（ピラジナミド） 耐性——試験で問われやすい例外。
• M. marinumも自然耐性 intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性） で、標準的な感受性検査 susceptibility test 感受性検査（susceptibility test） susceptibility test（感受性検査） ではイソニアジド isoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H） isoniazid, H（イソニアジド） にも耐性——非結核性抗酸菌症 nontuberculous mycobacterial disease 非結核性抗酸菌症（nontuberculous mycobacterial disease） nontuberculous mycobacterial disease（非結核性抗酸菌症） にRIPEを流用しない。
• RIPEの中で最も肝毒性が強いとされる薬で、症状と肝機能を監視する。
• 高尿酸血症hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症） は腎での尿酸排泄 uric acid excretion 尿酸排泄（uric acid excretion） uric acid excretion（尿酸排泄） 競合阻害 competitive inhibition 競合阻害（competitive inhibition） competitive inhibition（競合阻害） による。無症候性なら中止不要だが急性痛風発作 acute gout attack 急性痛風発作（acute gout attack） acute gout attack（急性痛風発作） には注意する。
• 関節痛は高尿酸血症 hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia） hyperuricemia（高尿酸血症） と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） に起こることもある。