Drug Atlas · C2 Antimycobacterials / 抗結核薬 · 必修

プレトマニド

pretomanid

分類: Antimycobacterials / 抗結核薬
商品名（EU）: Dovprela
科目: Pharmacology
トピック: C2: Antimycobacterial drugs
標的微生物: Mycobacterium tuberculosis
副作用: 悪心黄疸
対象疾患: 結核

🧠 全体像：プレトマニドpretomanidプレトマニド（pretomanid）pretomanid（プレトマニド）は多剤耐性結核multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB多剤耐性結核（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB（多剤耐性結核）治療における近年最大の転換点そのものを体現する薬である。2019年、超多剤耐性結核XDR-TB超多剤耐性結核（XDR-TB）XDR-TB（超多剤耐性結核）に対する救済治療salvage therapy (rescue treatment)救済治療（salvage therapy (rescue treatment)）salvage therapy (rescue treatment)（救済治療）としてベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）・リネゾリドとの3剤併用（BPaL）で承認され、その後の臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）（TB-PRACTECAL試験など）が9か月以上を要していた旧来の治療を6か月の全経口レジメンall-oral regimen全経口レジメン（all-oral regimen）all-oral regimen（全経口レジメン）に短縮できることを示したことで、2022年以降のWHO指針はBPaL/BPaLMBPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)BPaLM（BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)）BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)（BPaLM）（＋モキシフロキサシンmoxifloxacinモキシフロキサシン（moxifloxacin）moxifloxacin（モキシフロキサシン））を多剤耐性結核multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB多剤耐性結核（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB（多剤耐性結核）の第一選択に位置づけるまでになった。プレトマニドpretomanidプレトマニド（pretomanid）pretomanid（プレトマニド）は単剤で存在意義を持つ薬ではなく、「BPaLという構成の中でこそ意味を持つ薬」として理解するのが最も実態に近い。

薬効群の中での位置づけ

薬剤	BPaL/BPaLMBPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)BPaLM（BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)）BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)（BPaLM）での役割	機序
ベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）	B：ATP合成酵素ATP synthaseATP合成酵素（ATP synthase）ATP synthase（ATP合成酵素）阻害	交差耐性cross resistance交差耐性（cross resistance）cross resistance（交差耐性）のない独立機序
プレトマニドpretomanidプレトマニド（pretomanid）pretomanid（プレトマニド）	Pa：ニトロイミダゾール系nitroimidazolesニトロイミダゾール系（nitroimidazoles）nitroimidazoles（ニトロイミダゾール系）	ミコール酸合成阻害mycolic acid synthesis inhibitionミコール酸合成阻害（mycolic acid synthesis inhibition）mycolic acid synthesis inhibition（ミコール酸合成阻害）＋NO産生
リネゾリド	L：蛋白合成阻害protein synthesis inhibition蛋白合成阻害（protein synthesis inhibition）protein synthesis inhibition（蛋白合成阻害）（50Sリボソーム50S ribosome50Sリボソーム（50S ribosome）50S ribosome（50Sリボソーム））	オキサゾリジノン系oxazolidinonesオキサゾリジノン系（oxazolidinones）oxazolidinones（オキサゾリジノン系）、骨髄抑制・末梢神経障害の主因
モキシフロキサシンmoxifloxacinモキシフロキサシン（moxifloxacin）moxifloxacin（モキシフロキサシン）（BPaLMBPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)BPaLM（BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)）BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)（BPaLM）のみ）	M：DNAジャイレースDNA gyraseDNAジャイレース（DNA gyrase）DNA gyrase（DNAジャイレース）阻害	フルオロキノロン耐性fluoroquinolone resistanceフルオロキノロン耐性（fluoroquinolone resistance）fluoroquinolone resistance（フルオロキノロン耐性）がなければ追加

⭐ 「なぜBPaLが画期的なのか」を機序で説明できることが重要。 4剤とも作用点target作用点（target）target（作用点）が異なる（エネルギー産生energy productionエネルギー産生（energy production）energy production（エネルギー産生）・細胞壁・蛋白合成・DNA複製）ため相互に交差耐性cross resistance交差耐性（cross resistance）cross resistance（交差耐性）がなく、これが注射薬を含まない全経口・短期（6か月）という旧来の18〜24か月治療からの大転換を可能にした。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pretomanid'>プレトマニド</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mycobacterium tuberculosis'>結核菌</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deazaflavin'>デアザフラビン</span>依存性<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Ddn'>ニトロレダクターゼ</span>で活性化"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mycolic acid'>ミコール酸</span>合成を阻害"]
    B --> D["活性化の過程で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nitric oxide, NO'>一酸化窒素</span>（NO）を放出"]
    C --> E["増殖中の菌の細胞壁形成を障害"]
    D --> F["低酸素・非増殖状態の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='semi-dormant bacilli'>半休眠菌</span>にも毒性を示す"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bactericidal'>殺菌的</span>に作用"]
    F --> G

デラマニドdelamanidデラマニド（delamanid）delamanid（デラマニド）と同じニトロイミダゾール系nitroimidazolesニトロイミダゾール系（nitroimidazoles）nitroimidazoles（ニトロイミダゾール系）で活性化酵素Ddn活性化酵素（Ddn）Ddn（活性化酵素）も共通するが、開発の系譜lineage系譜（lineage）lineage（系譜）が異なり（TB Alliance開発）、承認された適応レジメンが異なる。

💡 「増殖中の菌」と「非増殖の半休眠菌semi-dormant bacilli半休眠菌（semi-dormant bacilli）semi-dormant bacilli（半休眠菌）」の両方に効くという二重性はピラジナミドpyrazinamide, Zピラジナミド（pyrazinamide, Z）pyrazinamide, Z（ピラジナミド）と発想が似ているが、ピラジナミドpyrazinamide, Zピラジナミド（pyrazinamide, Z）pyrazinamide, Z（ピラジナミド）が酸性環境という条件に依存するのに対し、プレトマニドpretomanidプレトマニド（pretomanid）pretomanid（プレトマニド）はNO産生という化学反応chemical reaction化学反応（chemical reaction）chemical reaction（化学反応）そのものが効果の実体である点が異なる。

薬物動態

項目	値・特徴
経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ）	食後投与で吸収が高まる
代謝	主に非CYP経路（アナエロビックな還元的代謝）。CYP関連の相互作用はベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）・デラマニドdelamanidデラマニド（delamanid）delamanid（デラマニド）ほど顕著ではない
排泄	代謝物として糞便・尿中排泄urinary excretion尿中排泄（urinary excretion）urinary excretion（尿中排泄）
半減期	約16〜20時間

適応

薬剤耐性結核drug-resistant tuberculosis薬剤耐性結核（drug-resistant tuberculosis）drug-resistant tuberculosis（薬剤耐性結核）：BPaL（ベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）＋プレトマニドpretomanidプレトマニド（pretomanid）pretomanid（プレトマニド）＋リネゾリド）またはBPaLMBPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)BPaLM（BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)）BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)（BPaLM）（＋モキシフロキサシンmoxifloxacinモキシフロキサシン（moxifloxacin）moxifloxacin（モキシフロキサシン））レジメンの必須構成薬として使用する。当初はXDR-TBextensively drug-resistant tuberculosisXDR-TB（extensively drug-resistant tuberculosis）extensively drug-resistant tuberculosis（XDR-TB）・治療不耐容intolerance不耐容（intolerance）intolerance（不耐容）/不応MDR-TBmultidrug-resistant tuberculosisMDR-TB（multidrug-resistant tuberculosis）multidrug-resistant tuberculosis（MDR-TB）の救済治療salvage therapy (rescue treatment)救済治療（salvage therapy (rescue treatment)）salvage therapy (rescue treatment)（救済治療）として承認されたが、2022年以降のWHO指針では適格なMDR/RR-TBrifampicin-resistant tuberculosisRR-TB（rifampicin-resistant tuberculosis）rifampicin-resistant tuberculosis（RR-TB）全般に6か月レジメンとして推奨が拡大している。単剤では用いない。

用法・用量

PO。BPaL/BPaLMBPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)BPaLM（BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)）BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)（BPaLM）併用レジメンの一部として6か月間投与する。心電図（QT）・肝機能・血算（併用するリネゾリドの骨髄抑制モニタリングを兼ねる）を定期的に確認する。実際の用量・期間は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌：単剤使用（必ずBPaL/BPaLMBPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)BPaLM（BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)）BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)（BPaLM）の一部として使用）、重度肝障害
⚠️ BPaL/BPaLMBPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)BPaLM（BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)）BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)（BPaLM）は4剤それぞれが独自の毒性を持つ多剤併用combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用）であり、副作用の帰属を見極める必要がある。骨髄抑制・末梢神経障害は主に併用するリネゾリドに起因し、QT延長は主にベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）・モキシフロキサシンmoxifloxacinモキシフロキサシン（moxifloxacin）moxifloxacin（モキシフロキサシン）に起因する一方、肝毒性はプレトマニドpretomanidプレトマニド（pretomanid）pretomanid（プレトマニド）自身にも明確な寄与があるとされる
妊娠中の使用データは限られる

副作用

頻度	内容
高頻度	悪心・嘔吐、頭痛
注意	肝逸脱酵素liver transaminases肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素）上昇、消化器症状
重篤・まれ	肝毒性（黄疸を伴う重症肝障害）、QT延長（レジメン内の他剤との上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ））

まとめ

ニトロイミダゾール系nitroimidazolesニトロイミダゾール系（nitroimidazoles）nitroimidazoles（ニトロイミダゾール系）。Ddnで活性化されるプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）で、ミコール酸合成阻害mycolic acid synthesis inhibitionミコール酸合成阻害（mycolic acid synthesis inhibition）mycolic acid synthesis inhibition（ミコール酸合成阻害）とNO産生の二重機序を持ち、増殖中の菌にも半休眠菌semi-dormant bacilli半休眠菌（semi-dormant bacilli）semi-dormant bacilli（半休眠菌）にも作用する。
BPaL（ベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）＋プレトマニドpretomanidプレトマニド（pretomanid）pretomanid（プレトマニド）＋リネゾリド）／BPaLMBPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)BPaLM（BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)）BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)（BPaLM）（＋モキシフロキサシンmoxifloxacinモキシフロキサシン（moxifloxacin）moxifloxacin（モキシフロキサシン））レジメンの必須構成薬——単剤では意味を持たない薬。
2019年にXDR-TBextensively drug-resistant tuberculosisXDR-TB（extensively drug-resistant tuberculosis）extensively drug-resistant tuberculosis（XDR-TB）救済治療salvage therapy (rescue treatment)救済治療（salvage therapy (rescue treatment)）salvage therapy (rescue treatment)（救済治療）として承認後、2022年WHO指針で適格なMDR/RR-TBrifampicin-resistant tuberculosisRR-TB（rifampicin-resistant tuberculosis）rifampicin-resistant tuberculosis（RR-TB）全般への6か月全経口レジメンall-oral regimen全経口レジメン（all-oral regimen）all-oral regimen（全経口レジメン）へ推奨が拡大した、多剤耐性結核multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB多剤耐性結核（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB（多剤耐性結核）治療の近年最大の転換点。
4剤それぞれ作用点target作用点（target）target（作用点）が異なり交差耐性cross resistance交差耐性（cross resistance）cross resistance（交差耐性）がないことが、注射薬なしの短期全経口治療を可能にした理由。
肝毒性はプレトマニドpretomanidプレトマニド（pretomanid）pretomanid（プレトマニド）自身の寄与が大きい一方、骨髄抑制・末梢神経障害は主にリネゾリドに起因する——BPaL全体の副作用の帰属を切り分けて理解する。
同じニトロイミダゾール系nitroimidazolesニトロイミダゾール系（nitroimidazoles）nitroimidazoles（ニトロイミダゾール系）のデラマニドdelamanidデラマニド（delamanid）delamanid（デラマニド）とは活性化酵素Ddn活性化酵素（Ddn）Ddn（活性化酵素）が共通するが、承認・推奨されるレジメンが異なる。