多剤耐性結核

🧠 全体像：多剤耐性結核 multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB 多剤耐性結核（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB） multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB（多剤耐性結核） は「別の菌による別の病気」ではなく、結核のうち中核薬が効かなくなった状態である。臨床像も感染様式も感受性結核と区別できないため、疑って検査しなければ見つからない——だから戦略の中心は「治療前に必ず耐性を測る」ことに置かれる。ひとたび耐性が分かれば話は逆転し、この20年で最も大きく変わった領域になる。注射薬を含む長期治療は第一に選ぶ組み立てではなくなり、現在は全経口・6か月のレジメンが出発点である。

定義——「多剤耐性」は薬の数ではなく特定の2剤で決まる

⚠️ 「多剤耐性」は「多くの薬に耐性」という意味ではない。 イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）とリファンピシンという特定の2剤の両方に耐性であることを指す。この2剤が選ばれているのは、殺菌力bactericidal activity 殺菌力（bactericidal activity）bactericidal activity（殺菌力） （イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド））と滅菌力 sterilizing activity滅菌力（sterilizing activity） sterilizing activity（滅菌力）・再発防止（リファンピシン）という短期化学療法 short-course chemotherapy 短期化学療法（short-course chemotherapy） short-course chemotherapy（短期化学療法） の二本柱だからで、どちらを失っても標準レジメンが成立しなくなる。

⭐ RR-TBがMDR-TBと同じ扱いを受ける理由は「検査の順番」にある。 迅速分子検査rapid molecular test 迅速分子検査（rapid molecular test）rapid molecular test（迅速分子検査） が最初に判定できるのはリファンピシン耐性（rpoB変異）であり、イソニアジドisoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド） 耐性の情報はそれより遅れて返る。リファンピシン耐性のうち大半はイソニアジド isoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H） isoniazid, H（イソニアジド） 耐性を伴うため、イソニアジドisoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド） の結果を待たずにMDR-TBとして治療を組み始めるほうが安全である。だからガイドラインは一貫して「MDR/RR-TB」という一語で扱う。

2021年にXDR-TBの定義が変わった理由

⚠️ 古い教科書の定義（MDR＋フルオロキノロン耐性 fluoroquinolone resistance フルオロキノロン耐性（fluoroquinolone resistance） fluoroquinolone resistance（フルオロキノロン耐性） ＋第二選択注射薬 second-line injectable drug 第二選択注射薬（second-line injectable drug） second-line injectable drug（第二選択注射薬） 耐性）は現行ではない。 定義が変わったのは菌が変わったからではなく、治療のほうが変わって旧定義が意味を失ったためである。2019年のWHOWHO（World Health Organization）推奨でアミカシンamikacinアミカシン（amikacin）amikacin（アミカシン）・カナマイシンkanamycinカナマイシン（kanamycin）kanamycin（カナマイシン）・ストレプトマイシンstreptomycinストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン）といった第二選択注射薬 second-line injectable drug 第二選択注射薬（second-line injectable drug） second-line injectable drug（第二選択注射薬） がレジメンの中心から外れた結果、「注射薬に耐性かどうか」は転帰をほとんど左右しなくなった。⚠️ ただし注射薬が一律に消えたわけではない——2026年のWHO指針（第2版）でも、長期レジメンに含めてはならないと明示されているのはカナマイシン kanamycin カナマイシン（kanamycin） kanamycin（カナマイシン） とカプレオマイシンcapreomycinカプレオマイシン（capreomycin）capreomycin（カプレオマイシン）で、アミカシンamikacin アミカシン（amikacin）amikacin（アミカシン） （無い場合はストレプトマイシン streptomycinストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン））は18歳以上・感受性が示され・副作用監視の体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） が確保できる場合に限りGroup Cに残っている²。代わりに転帰を分けたのはベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）とリネゾリドが使えるかどうかで、MDR-TB 11,666例の解析がこれを示して新定義の根拠になった³。

💡 耐性の分類は「菌の性質のリスト」ではなく「残っている手札の枚数」を表す指標として設計されている。 だからレジメンが変われば定義も変わる。年号を添えずに定義を暗記しない。

耐性はどこから来るか

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mycobacterium tuberculosis'>結核菌</span>集団に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spontaneous'>自然発生</span>する<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='resistance mutation'>耐性変異</span>（薬剤ごとに一定頻度）"] --> B{"有効薬が何剤あるか"}
    B -->|"複数の有効薬を併用"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resistance mutation'>耐性変異</span>株も殺され<br>選択されない"]
    B -->|"実質的な単剤状態<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medication discontinuation (nonadherence)'>服薬中断</span>・吸収不良・不適切な処方）"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resistance mutation'>耐性変異</span>株だけが生き残る"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acquired resistance'>獲得耐性</span><br>（治療中に発生）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bacillary shedding'>排菌</span>したまま咳をする"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transmitted resistance'>伝播耐性</span><br>（最初から耐性菌に感染）"]
    G --> H["未治療の初回患者でも<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='multidrug-resistant tuberculosis'>MDR-TB</span>でありうる"]

⚠️ 多剤耐性結核multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB 多剤耐性結核（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB（多剤耐性結核） は「服薬を守らなかった人の病気」ではない。 現在の新規MDR/RR-TBの相当部分はすでに耐性を持つ菌が人から人へ直接伝播したもので、抗結核薬antituberculosis drugs 抗結核薬（antituberculosis drugs）antituberculosis drugs（抗結核薬） に一度も曝露していない初回患者にも起こる。治療歴が無いことを理由に耐性検査を省略してはならない。

主な耐性遺伝子

💡 katGとinhAの使い分けが臨床判断に効く。 inhAプロモーター変異promoter mutation プロモーター変異（promoter mutation）promoter mutation（プロモーター変異） だけなら高用量イソニアジド isoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H） isoniazid, H（イソニアジド） やプロチオナミドprotionamideプロチオナミド（protionamide）protionamide（プロチオナミド）・エチオナミドethionamideエチオナミド（ethionamide）ethionamide（エチオナミド）との交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） が問題になり、katG変異ではイソニアジド isoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H） isoniazid, H（イソニアジド） は事実上使えない。「イソニアジドisoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド） 耐性」という一語の内側に、次の一手が違う2つの状態がある。

診断——耐性を測らずに治療を始めない

多剤耐性結核multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB 多剤耐性結核（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB（多剤耐性結核） に固有の臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） は無い。長引く咳や空洞といった所見は感受性結核と同じで、症状から多剤耐性を疑うことはできない（結核そのものの疫学・症状・診断の総論 common features 総論（common features） common features（総論） は結核を参照）。

⭐ 疑うべきなのは症状ではなく「文脈」である。

• 適切な治療を2〜3か月受けても培養が陰転しない、いったん陰転してから再陽性化した
• 治療歴がある（再治療例retreatment case再治療例（retreatment case）retreatment case（再治療例））、治療を中断した既往がある
• MDR/RR-TB患者との接触歴がある
• MDR/RR-TBの多い地域からの移住・渡航歴がある

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active tuberculosis'>活動性結核</span>を疑う検体"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='World Health Organization'>WHO</span>推奨<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rapid molecular test'>迅速分子検査</span><br>（rpoBのリファンピシン耐性を同時判定）"]
    B -->|"リファンピシン感受性"| C["薬剤感受性結核として治療<br>培養・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='susceptibility test'>感受性試験</span>で確認"]
    B -->|"リファンピシン耐性"| D["MDR/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rifampicin-resistant tuberculosis'>RR-TB</span>として直ちに専門管理へ"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluoroquinolone resistance'>フルオロキノロン耐性</span>を最優先で検査<br>（レジメン選択を分ける）"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoniazid, H'>イソニアジド</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bedaquiline'>ベダキリン</span>・リネゾリドなど<br>追加薬剤の感受性を評価"]
    E --> G["レジメンを決定"]
    F --> G
    G --> H["培養・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenotypic drug susceptibility testing'>表現型感受性試験</span>で後追い確認"]

• 迅速分子検査rapid molecular test迅速分子検査（rapid molecular test）rapid molecular test（迅速分子検査）を初期検査に置く⁴。リファンピシン耐性を短時間で判定できるため、治療開始前に方針を分けられる
• フルオロキノロン耐性fluoroquinolone resistance フルオロキノロン耐性（fluoroquinolone resistance）fluoroquinolone resistance（フルオロキノロン耐性） の有無が最も急ぐ情報である。BPaLMBPaLM（BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)）のままでよいか（モキシフロキサシンmoxifloxacin モキシフロキサシン（moxifloxacin）moxifloxacin（モキシフロキサシン） を含められるか）、pre-XDR-TBpre-XDR-TB（pre-extensively drug-resistant tuberculosis）として重症度でBPaL／BPaLCへ分けるかがここで決まる
• 分子検査と表現型感受性試験 phenotypic drug susceptibility testing 表現型感受性試験（phenotypic drug susceptibility testing） phenotypic drug susceptibility testing（表現型感受性試験） は食い違うことがある。rpoBの変異には表現型上ほとんど耐性を示さないもの（disputed mutation）もあり、逆に分子検査が拾えない変異もある。片方だけで決めず、専門的に解釈する
• 培養と表現型感受性試験 phenotypic drug susceptibility testing 表現型感受性試験（phenotypic drug susceptibility testing） phenotypic drug susceptibility testing（表現型感受性試験） は時間がかかるが省略しない。治療中の耐性獲得 acquired resistance 耐性獲得（acquired resistance） acquired resistance（耐性獲得） を検出できるのは培養の追跡である

治療——注射薬・長期から全経口・6か月へ

レジメンの骨格

2026年のWHO指針（第2版）が第一に提案するのは、全経口・6か月のBPaLM系とBDLLfx/C系の2系統である²。⚠️ ただし推奨の強さは高くない。 6か月レジメンはいずれも conditional recommendation, very low certainty of evidence として掲げられており、WHOの語法でも「推奨する」ではなく「提案する」側の動詞が使われている²。

⭐ 第2版の改訂点は「pre-XDR-TBを重症度で分けた」ことである。 TB-PRACTECAL試験の108週までの延長追跡と、BEAT Tuberculosis試験・endTB-Q試験の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） を受けて、フルオロキノロン耐性fluoroquinolone resistance フルオロキノロン耐性（fluoroquinolone resistance）fluoroquinolone resistance（フルオロキノロン耐性） の肺結核（pre-XDR-TB）では重症か非重症かでレジメンを変える形に組み直された。💡 重症のpre-XDR-TBでは治療失敗 treatment failure 治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗） が起きたときに中核薬（とくにベダキリン bedaquilineベダキリン（bedaquiline） bedaquiline（ベダキリン））への耐性が増幅しやすいため、1剤足すか、短期レジメンを避けるかの判断が要る²。

⚠️ 「重症」の定義はレジメン選択のためのもので、一般的な重症度とは別である。 成人・青年では、胸部X線の空洞性病変 cavitary lesion 空洞性病変（cavitary lesion） cavitary lesion（空洞性病変） に喀痰塗抹 sputum smear 喀痰塗抹（sputum smear） sputum smear（喀痰塗抹） 1+以上の高菌量が重なる場合、または空洞が無くても塗抹2+以上（WHO推奨分子検査での同等の結果を含む）の場合を重症とし、それ以外をすべて非重症とする²。

⭐ どちらの系統も「開始したあと感受性結果で組み替える」レジメンである。 フルオロキノロン耐性fluoroquinolone resistance フルオロキノロン耐性（fluoroquinolone resistance）fluoroquinolone resistance（フルオロキノロン耐性） が不明なら、BPaLMまたはBDLLfxCで開始して結果を待つ²。

flowchart TD
    A["MDR/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rifampicin-resistant tuberculosis'>RR-TB</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluoroquinolone resistance'>フルオロキノロン耐性</span>は未判明）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)'>BPaLM</span>で開始"]
    A --> C["BDLLfxCで開始<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)'>BPaLM</span>を使えない患者）"]
    B -->|"フルオロキノロン感受性"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BPaLM regimen (bedaquiline, pretomanid, linezolid, moxifloxacin)'>BPaLM</span>を継続<br>（重症度を問わない）"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pre-extensively drug-resistant tuberculosis'>pre-XDR-TB</span>・非重症"| E["BPaLへ"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pre-extensively drug-resistant tuberculosis'>pre-XDR-TB</span>・重症"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='moxifloxacin'>モキシフロキサシン</span>を<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='clofazimine'>クロファジミン</span>に替えてBPaLCへ"]
    C -->|"フルオロキノロン感受性"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clofazimine'>クロファジミン</span>を外してBDLLfxへ"]
    C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pre-extensively drug-resistant tuberculosis'>pre-XDR-TB</span>・非重症"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levofloxacin'>レボフロキサシン</span>を外してBDLCへ"]
    C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pre-extensively drug-resistant tuberculosis'>pre-XDR-TB</span>・重症"| I["BDLCは用いない<br>BPaLCか個別の長期レジメンへ"]

💡 BDLLfx/Cは小児・妊婦にも使えるため、BPaL/M/Cの対象外の患者を感受性不明の段階から治療できる——これがBPaL/M/Cとの実務上の一番の違いである。

⚠️ どの患者に使えるかは2つの系統で違う。 WHOはBPaL/M/CとBDLLfx/Cに別々の適用条件を付けている²。

⚠️ 曝露歴を問う薬剤の並びは2つで違う。 BPaL/M/Cの側に挙がるデラマニドdelamanid デラマニド（delamanid）delamanid（デラマニド） はこの系統の構成薬ではない——構成薬かどうかではなく、その薬への曝露が耐性を疑わせるかどうかで並びが決まっている。いずれのレジメンでも、曝露が1か月以上あっても当該薬への耐性が除外できれば投与してよい²。

⚠️ 「6か月レジメンだけ」ではない。 6か月レジメンの適格条件を満たさない患者には、9か月全経口レジメン all-oral regimen全経口レジメン（all-oral regimen） all-oral regimen（全経口レジメン）が残っている——ベダキリン bedaquiline ベダキリン（bedaquiline） bedaquiline（ベダキリン） （6か月）＋レボフロキサシン levofloxacinレボフロキサシン（levofloxacin） levofloxacin（レボフロキサシン）／モキシフロキサシンmoxifloxacinモキシフロキサシン（moxifloxacin）moxifloxacin（モキシフロキサシン）・エチオナミドethionamideエチオナミド（ethionamide）ethionamide（エチオナミド）・エタンブトールethambutol, Eエタンブトール（ethambutol, E）ethambutol, E（エタンブトール）・高用量イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）・ピラジナミドpyrazinamide, Zピラジナミド（pyrazinamide, Z）pyrazinamide, Z（ピラジナミド）・クロファジミンclofazimine クロファジミン（clofazimine）clofazimine（クロファジミン） を4か月（4か月時点で塗抹陽性 smear-positive 塗抹陽性（smear-positive） smear-positive（塗抹陽性） なら6か月まで延長可）、続いてレボフロキサシン levofloxacinレボフロキサシン（levofloxacin） levofloxacin（レボフロキサシン）／モキシフロキサシンmoxifloxacinモキシフロキサシン（moxifloxacin）moxifloxacin（モキシフロキサシン）・クロファジミンclofazimineクロファジミン（clofazimine）clofazimine（クロファジミン）・エタンブトールethambutol, Eエタンブトール（ethambutol, E）ethambutol, E（エタンブトール）・ピラジナミドpyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z）pyrazinamide, Z（ピラジナミド） を5か月。エチオナミドethionamide エチオナミド（ethionamide）ethionamide（エチオナミド） は2か月のリネゾリド600 mg/日で置き換えてよく、妊婦にはリネゾリド版を用いる（エチオナミドethionamide エチオナミド（ethionamide）ethionamide（エチオナミド） を含む版は妊婦に用いない）。⚠️ 適用は二重に絞られている——フルオロキノロン耐性 fluoroquinolone resistance フルオロキノロン耐性（fluoroquinolone resistance） fluoroquinolone resistance（フルオロキノロン耐性） が除外されていることに加え、広範な病変（胸部X線で両側の空洞性病変 cavitary lesion 空洞性病変（cavitary lesion） cavitary lesion（空洞性病変） または広範な実質破壊）が無く、重症の肺外結核 extrapulmonary tuberculosis 肺外結核（extrapulmonary tuberculosis） extrapulmonary tuberculosis（肺外結核） （粟粒結核miliary tuberculosis粟粒結核（miliary tuberculosis）miliary tuberculosis（粟粒結核）・結核性髄膜炎tuberculous meningitis結核性髄膜炎（tuberculous meningitis）tuberculous meningitis（結核性髄膜炎）・骨関節結核osteoarticular tuberculosis骨関節結核（osteoarticular tuberculosis）osteoarticular tuberculosis（骨関節結核）・心膜結核）でもない患者に限られる。💡 9か月レジメンの根拠となったデータセットがこれらの患者を系統的に除外していたため、推奨をそこまで広げなかったとWHOは述べている。いずれも conditional recommendation, very low certainty of evidence である²。

⭐ 2025年の第1版はさらに「改変9か月全経口レジメン all-oral regimen全経口レジメン（all-oral regimen） all-oral regimen（全経口レジメン）」を新設し、2026年の第2版もこれを変更せずに引き継いでいる。 endTB試験に基づき、ベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）・リネゾリド・ピラジナミドpyrazinamide, Zピラジナミド（pyrazinamide, Z）pyrazinamide, Z（ピラジナミド）を共通の骨格として、これにフルオロキノロン・クロファジミンclofazimineクロファジミン（clofazimine）clofazimine（クロファジミン）・デラマニドdelamanid デラマニド（delamanid）delamanid（デラマニド） を組み合わせた3レジメンを、18か月超の長期レジメンより優先することが提案されている²。

⚠️ 対象はフルオロキノロン耐性fluoroquinolone resistance フルオロキノロン耐性（fluoroquinolone resistance）fluoroquinolone resistance（フルオロキノロン耐性） が除外されたMDR/RR-TBに限られる。⭐ 一方で、ベダキリンbedaquiline ベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン） を含まない DCLLfxZ・DCMZ は「長期レジメンと比べて使わないこと」が提案された——同じendTB試験で治療失敗 treatment failure治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗）・再発が11%・8.7%（対照2.5%）、耐性の増幅が4.0%・6.7%（対照0%）と高かったためである²。💡 従来型conventional 従来型（conventional）conventional（従来型） の9か月レジメンと違い、改変版は広範な病変をもつ患者にも広げてよいとされている——endTB試験が重要な併存症をもつ患者や広範な病変をもつ患者を組み入れていたため、従来型conventional 従来型（conventional）conventional（従来型） 9か月レジメンとは対照的にこれらの集団へ推奨を広げられる、というのがWHOの説明である²。⚠️ 一方、肺外結核extrapulmonary tuberculosis 肺外結核（extrapulmonary tuberculosis）extrapulmonary tuberculosis（肺外結核） （中枢神経・骨関節・多臓器播種型 disseminated form 播種型（disseminated form） disseminated form（播種型） を除く）への拡張は組入れ基準に由来しない。 endTB試験が肺外結核 extrapulmonary tuberculosis 肺外結核（extrapulmonary tuberculosis） extrapulmonary tuberculosis（肺外結核） を組み入れたのは肺結核を併発する場合に限られ、肺外結核extrapulmonary tuberculosis 肺外結核（extrapulmonary tuberculosis）extrapulmonary tuberculosis（肺外結核） についての個別の解析はできていない。それでもGDGは、特別な治療上の配慮を要する重症型を除けば外挿は正当化 justification (radiological protection principle) 正当化（justification (radiological protection principle)） justification (radiological protection principle)（正当化） されると判断した——広さの根拠は試験の組入れではなくGDGの外挿である。妊娠・授乳中の女性も同様で、endTB試験は妊婦を除外していたが、他の研究を踏まえて推奨の対象に含められている²。

これらでも組めない場合に、Group A・B・Cから組み立てる18〜20か月の長期レジメンへ下がる（後述）²。

⭐ BPaLMの根拠はTB-PRACTECAL試験である。 ベラルーシ・南アフリカ・ウズベキスタンの15歳以上のリファンピシン耐性肺結核で、24週の全経口BPaLMと9〜20か月の標準治療を比較したところ、修正ITT解析での不良転帰（死亡・治療失敗treatment failure治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗）・治療中断・追跡不能・再発の複合）は11%対48%（リスク差risk difference リスク差（risk difference）risk difference（リスク差） −37ポイント、96.6%CI −53〜−22）、grade 3以上または重篤な有害事象は19%対59%だった⁵。非劣性non-inferiority 非劣性（non-inferiority）non-inferiority（非劣性） を検証する設計でありながら、有効性でも安全性でも標準治療を上回った点がこの試験の意義である。

💡 なぜ4剤で6か月に収まるのか。 ベダキリンbedaquiline ベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン） （ATP合成酵素ATP synthase ATP合成酵素（ATP synthase）ATP synthase（ATP合成酵素） 阻害）・プレトマニドpretomanid プレトマニド（pretomanid）pretomanid（プレトマニド） （ミコール酸合成阻害mycolic acid synthesis inhibition ミコール酸合成阻害（mycolic acid synthesis inhibition）mycolic acid synthesis inhibition（ミコール酸合成阻害） ＋嫌気条件 anaerobic 嫌気条件（anaerobic） anaerobic（嫌気条件） での一酸化窒素 nitric oxide, NO 一酸化窒素（nitric oxide, NO） nitric oxide, NO（一酸化窒素） 放出）・リネゾリド（蛋白合成阻害protein synthesis inhibition蛋白合成阻害（protein synthesis inhibition）protein synthesis inhibition（蛋白合成阻害））・モキシフロキサシンmoxifloxacin モキシフロキサシン（moxifloxacin）moxifloxacin（モキシフロキサシン） （DNAジャイレース gyrase (DNA gyrase) ジャイレース（gyrase (DNA gyrase)） gyrase (DNA gyrase)（ジャイレース） 阻害）は作用点target 作用点（target）target（作用点） が互いに重ならず、既存薬との交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） も無い。プレトマニドpretomanid プレトマニド（pretomanid）pretomanid（プレトマニド） は嫌気・非増殖状態の菌にも作用するため、従来「長期投与でしか殺せない」とされた休眠菌 dormant bacilli 休眠菌（dormant bacilli） dormant bacilli（休眠菌） の除去を短期間で担える。

長期レジメンをどう組むか——Group A・B・C

短期レジメンがどれも使えない患者のために、個別に組み立てる長期レジメンが残されている。薬剤は3群に分けられ、Group Cの並び順はそのまま推奨の優先順位である——原文は「通常の使用上の好ましさが下がる順に並べてある」としたうえで、⚠️ 他の考慮事項によって順序は変わりうると但し書きを付けている²。

⭐ 組み立ての規則は「開始時に有効薬4剤、ベダキリンbedaquiline ベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン） 中止後も3剤」である。 Group Aの3剤全部とGroup Bの少なくとも1剤を入れるのが原則で、Group Aを1〜2剤しか使えないならGroup Bは2剤とも入れる²。💡 ベダキリンbedaquiline ベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン） が途中で終わる前提で数えるので、始めから1剤多く積んでおく設計になっている。

⚠️ Group Cの末尾2つには「他に組めない場合に限る」という条件が付いている。 エチオナミドethionamideエチオナミド（ethionamide）ethionamide（エチオナミド）／プロチオナミドprotionamide プロチオナミド（protionamide）protionamide（プロチオナミド） とパラアミノサリチル酸 para-aminosalicylic acid (PAS) パラアミノサリチル酸（para-aminosalicylic acid (PAS)） para-aminosalicylic acid (PAS)（パラアミノサリチル酸） は、ベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）・リネゾリド・クロファジミンclofazimineクロファジミン（clofazimine）clofazimine（クロファジミン）・デラマニドdelamanid デラマニド（delamanid）delamanid（デラマニド） を用いない場合か、それ以上によい構成が組めない場合に限って入れてよいとされる（推奨B3.12・B3.13、conditional recommendation, very low certainty of evidence）。表の脚注も、これらはベダキリン bedaquilineベダキリン（bedaquiline） bedaquiline（ベダキリン）・リネゾリド・クロファジミンclofazimineクロファジミン（clofazimine）clofazimine（クロファジミン）・デラマニドdelamanid デラマニド（delamanid）delamanid（デラマニド） を含まないレジメンでしか有効性が示されなかったため、他の選択肢が無いときに限って提案すると述べている²。同じ表に載っていても、他のGroup C薬と同列に扱わないことを読み落とさない。

⚠️ Group Cに残る注射薬には、表の脚注に3つの条件が付いている。 ①薬剤感受性試験 antimicrobial susceptibility testing 薬剤感受性試験（antimicrobial susceptibility testing） antimicrobial susceptibility testing（薬剤感受性試験） で感受性が確認されること、②難聴を検出できる質の高い聴力検査によるモニタリングが確保できること、③ストレプトマイシンstreptomycin ストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン） はアミカシン amikacin アミカシン（amikacin） amikacin（アミカシン） が使えない場合（入手できない、または耐性が確認されている場合）に限ること。さらに⚠️ ストレプトマイシンstreptomycin ストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン） 耐性は第二選択薬 Second-line drugs：QAPL 第二選択薬（Second-line drugs：QAPL） Second-line drugs：QAPL（第二選択薬） 用の分子生物学的ラインプローブアッセイでは検出できず、表現型薬剤感受性試験 antimicrobial susceptibility testing 薬剤感受性試験（antimicrobial susceptibility testing） antimicrobial susceptibility testing（薬剤感受性試験） を要する²。

⭐ カナマイシンkanamycinカナマイシン（kanamycin）kanamycin（カナマイシン）とカプレオマイシン capreomycin カプレオマイシン（capreomycin） capreomycin（カプレオマイシン） だけが外れた理由は「効かなさ」である。 WHOは推奨B3.2の根拠を「これらの薬剤は使用時により不良な転帰と関連していた」と述べる。2018年の個別患者データメタ解析 Meta-analysisメタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析）では、治療成功に対する治療失敗 treatment failure治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗）・再発の調整オッズ比 adjusted odds ratio 調整オッズ比（adjusted odds ratio） adjusted odds ratio（調整オッズ比） がカナマイシン kanamycinカナマイシン（kanamycin） kanamycin（カナマイシン）1.9（95%CL 1.0–3.4）・カプレオマイシンcapreomycinカプレオマイシン（capreomycin）capreomycin（カプレオマイシン）2.0（1.1–3.5）と1を上回る一方、アミカシンamikacinアミカシン（amikacin）amikacin（アミカシン）は0.3（0.1–0.8）・ストレプトマイシンstreptomycinストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン）は0.5（0.1–2.1）と1を下回った²。💡 別に示されている重篤な有害事象の絶対リスク absolute risk 絶対リスク（absolute risk） absolute risk（絶対リスク） （2016年の個別患者データの一部を用いたアーム別ネットワークメタ解析 network meta-analysisネットワークメタ解析（network meta-analysis） network meta-analysis（ネットワークメタ解析））はカナマイシン kanamycin カナマイシン（kanamycin） kanamycin（カナマイシン） 10.8%とアミカシン amikacin アミカシン（amikacin） amikacin（アミカシン） 10.3%でほぼ同等なので、「毒性が強いから外れた」という覚え方は誤りである。⚠️ いずれも観察研究中心の個別患者データを集めた解析で、無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） は少数にとどまる——WHO自身も推奨の確実性を「非常に低い」と格付けしている。

期間は総治療期間18〜20か月（推奨B3.15）、培養陰転後15〜17か月（推奨B3.16）が多くの患者への提案で、アミカシンamikacin アミカシン（amikacin）amikacin（アミカシン） またはストレプトマイシン streptomycin ストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン） を含む場合の強化期 intensive phase 強化期（intensive phase） intensive phase（強化期） は6〜7か月（推奨B3.17）とされる。いずれも患者の反応に応じて変えてよい²。⚠️ 古い教科書の「注射薬入り18〜24か月」はWHOが2019年以前の推奨レジメンを指すときの呼び方であり、現行の長期レジメンの18〜20か月とは別の数字である。

リネゾリドの用量——効果を保ったまま毒性を下げる

⚠️ BPaL/M/Cの成否を決めるのはリネゾリドの毒性管理である。 構成薬のうち唯一、用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） の重い毒性（骨髄抑制・末梢神経障害・視神経症optic neuropathy視神経症（optic neuropathy）optic neuropathy（視神経症））を持ち、しばしば中断・減量を強いられる。

ZeNix試験（181例、88%がXDR/pre-XDR）はベダキリン bedaquilineベダキリン（bedaquiline） bedaquiline（ベダキリン）・プレトマニドpretomanid プレトマニド（pretomanid）pretomanid（プレトマニド） を固定してリネゾリドの用量と期間だけを4群に振り分けた⁶。

⭐ 600 mg×26週が最良の利益・リスク比risk ratio リスク比（risk ratio）risk ratio（リスク比） と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） された。 1200 mgから600 mgへ半減しても良好な転帰は93%→91%とほとんど変わらない一方、骨髄抑制は22%→2%へ、用量変更は51%→13%へ大きく下がる。視神経症optic neuropathy 視神経症（optic neuropathy）optic neuropathy（視神経症） は1200 mg×26週群の4例（9%）にのみ生じ、いずれも回復した。逆に期間を9週へ短縮すると転帰が落ち、78週までの微生物学的不良転帰7件のうち6件が9週群で生じている——減らすなら期間ではなく用量という非対称がこの試験の要点である⁶。

監視項目

⚠️ QT延長薬が重なることがMDR-TB治療の構造的な危険である。 ベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）・デラマニドdelamanidデラマニド（delamanid）delamanid（デラマニド）・クロファジミンclofazimineクロファジミン（clofazimine）clofazimine（クロファジミン）・フルオロキノロンはいずれもQTを延ばし、レジメンによっては3剤以上が同時に入る。心電図だけでなく電解質補正 electrolyte correction 電解質補正（electrolyte correction） electrolyte correction（電解質補正） と併用薬（制吐薬antiemetics制吐薬（antiemetics）antiemetics（制吐薬）・抗精神病薬・アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬））の棚卸しをセットで行う。

個別の状況

• 妊娠：⚠️ BPaLM・BPaL・BPaLCは妊娠・授乳中の女性には適用しない²。プレトマニドpretomanid プレトマニド（pretomanid）pretomanid（プレトマニド） を含むレジメンは妊娠・授乳期lactation 授乳期（lactation）lactation（授乳期） の安全性データが乏しいためである。⭐ 代替は空白ではない——WHOはBDLLfx/Cを妊娠・授乳中の女性に推奨対象として挙げ（pre-XDR-TBでは非重症に限りBDLC）、9か月レジメンではエチオナミドethionamide エチオナミド（ethionamide）ethionamide（エチオナミド） をリネゾリドへ置き換えた版を、改変9か月レジメン（BLMZ・BLLfxCZ・BDLLfxZ）も妊娠・授乳中を適用に含めている²
• 小児・思春期：⚠️ BPaLM・BPaL・BPaLCは14歳以上が対象で、14歳未満には用いない。BDLLfx/C（6か月レジメン）は全年齢が対象で、妊娠・授乳中も推奨対象に含まれる²。10歳未満の小児では、重症の肺pre-XDR-TBは広範な胸腔内 intrathoracic 胸腔内（intrathoracic） intrathoracic（胸腔内） リンパ節病変による気道閉塞や、空洞が無くても画像上の広範な肺病変と重い呼吸障害 respiratory impairment 呼吸障害（respiratory impairment） respiratory impairment（呼吸障害） として現れうる
• HIV併存：ベダキリン bedaquiline ベダキリン（bedaquiline） bedaquiline（ベダキリン） やデラマニド delamanid デラマニド（delamanid） delamanid（デラマニド） と抗レトロウイルス薬 antiretroviral drug (ART) 抗レトロウイルス薬（antiretroviral drug (ART)） antiretroviral drug (ART)（抗レトロウイルス薬） の相互作用（特に強いCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） との併用）を確認する。相互作用を理由にどちらかを自己中断させない
• リファブチンrifabutinリファブチン（rifabutin）rifabutin（リファブチン）：日本では添付文書上、多剤耐性結核multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB 多剤耐性結核（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB（多剤耐性結核） に300〜450 mg／日の用法が定められている（用量の出典はリファブチンrifabutinリファブチン（rifabutin）rifabutin（リファブチン）の項に譲る）。ただしリファンピシンと同じリファマイシン系 rifamycins リファマイシン系（rifamycins） rifamycins（リファマイシン系） であり、rpoB変異によっては交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） を示すため、感受性が確認できた場合に限られる
• 接触者contacts接触者（contacts）contacts（接触者）：MDR/RR-TB患者の接触者 contacts 接触者（contacts） contacts（接触者） には、活動性結核active tuberculosis 活動性結核（active tuberculosis）active tuberculosis（活動性結核） を除外したうえでレボフロキサシン levofloxacin レボフロキサシン（levofloxacin） levofloxacin（レボフロキサシン） 6か月（6Lfx）の予防治療 preventive treatment 予防治療（preventive treatment） preventive treatment（予防治療） が推奨される（詳細は結核の予防治療 preventive treatment 予防治療（preventive treatment） preventive treatment（予防治療） の節）

世界の現状——薬は変わったが、届いていない

出典は2025年のWHO世界結核報告⁷。

⭐ この表は「レジメンの進歩」と「診断の届かなさ」が同時に起きていることを示す。 6か月全経口レジメン all-oral regimen 全経口レジメン（all-oral regimen） all-oral regimen（全経口レジメン） での治療開始は2年で20倍近くに増え、治療成功率treatment success rate 治療成功率（treatment success rate）treatment success rate（治療成功率） も2012年の50%から71%へ21ポイント改善した。一方で治療登録者数そのものは減少しており、推定発生数との差はほとんど「診断されていない患者」である。多剤耐性結核multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB 多剤耐性結核（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB（多剤耐性結核） の最大のボトルネックは薬ではなく、耐性検査へのアクセスにある。

感染対策

伝播様式mode of transmission 伝播様式（mode of transmission）mode of transmission（伝播様式） は感受性結核と同じ空気感染airborne transmission空気感染（airborne transmission）airborne transmission（空気感染）であり、対策も同じ（管理的対策administrative controls管理的対策（administrative controls）administrative controls（管理的対策）・換気・N95相当の呼吸用防護具 respiratory protective equipment呼吸用防護具（respiratory protective equipment） respiratory protective equipment（呼吸用防護具）。詳細は結核を参照）。ただし違いが2つある。

1. 有効治療が始まるまでの期間が長くなりやすい——耐性が判明して適切なレジメンに切り替わるまで、無効な薬を飲みながら排菌 bacillary shedding 排菌（bacillary shedding） bacillary shedding（排菌） が続く。空気予防策airborne precautions 空気予防策（airborne precautions）airborne precautions（空気予防策） の解除を「治療開始から何日」で機械的に決めない
2. 接触者contacts 接触者（contacts）contacts（接触者） が感染すれば、その人も最初から耐性菌を持つ——接触者健診 contact investigation 接触者健診（contact investigation） contact investigation（接触者健診） と接触者 contacts 接触者（contacts） contacts（接触者） への予防治療 preventive treatment 予防治療（preventive treatment） preventive treatment（予防治療） の重みが感受性結核より大きい

まとめ

• MDR-TBは「多くの薬に耐性」ではなくイソニアジドisoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド） とリファンピシンの両方に耐性。リファンピシン耐性だけのRR-TBも同じ扱いをする。
• pre-XDR-TB（＋フルオロキノロン耐性 fluoroquinolone resistanceフルオロキノロン耐性（fluoroquinolone resistance） fluoroquinolone resistance（フルオロキノロン耐性））とXDR-TB（＋グループA薬耐性）の定義は2021年に改訂されており、第二選択注射薬second-line injectable drug 第二選択注射薬（second-line injectable drug）second-line injectable drug（第二選択注射薬） を含む旧定義は現行ではない。
• 耐性は治療中の獲得だけでなく耐性菌の直接伝播でも生じる。治療歴が無いことは耐性検査を省く理由にならない。
• 臨床像で多剤耐性を疑うことはできない。治療前の迅速分子検査 rapid molecular test迅速分子検査（rapid molecular test） rapid molecular test（迅速分子検査）でリファンピシン耐性を、次いでフルオロキノロン耐性 fluoroquinolone resistance フルオロキノロン耐性（fluoroquinolone resistance） fluoroquinolone resistance（フルオロキノロン耐性） を測るのが戦略の中心。
• 治療の出発点は全経口・6か月のBPaLMとBDLLfx/Cで、いずれも conditional recommendation, very low certainty of evidence として掲げられた提案である。2026年の第2版はpre-XDR-TBを重症度で分け、非重症はBPaL（またはBDLC）、重症はBPaLCとし、重症にBDLCは用いない。6か月・9か月レジメンが組めない場合の受け皿として18〜20か月の長期レジメンが残り、カナマイシンkanamycin カナマイシン（kanamycin）kanamycin（カナマイシン） とカプレオマイシン capreomycin カプレオマイシン（capreomycin） capreomycin（カプレオマイシン） だけは長期レジメンにも含めない。
• リネゾリドは600 mg×26週が最良の利益・リスク比risk ratioリスク比（risk ratio）risk ratio（リスク比）。用量を半減しても効果はほぼ保たれ骨髄抑制が大きく減るが、期間短縮は転帰を悪化させる。
• QT延長薬が複数重なる点と、リネゾリドの神経・骨髄毒性bone marrow toxicity 骨髄毒性（bone marrow toxicity）bone marrow toxicity（骨髄毒性） が、このレジメンの主な管理課題である。
• 治療成功率treatment success rate 治療成功率（treatment success rate）treatment success rate（治療成功率） は71%まで改善した一方、治療に到達できていない患者が多数残る——薬より診断が律速である。