シクロセリン

🧠 全体像：シクロセリン cycloserine シクロセリン（cycloserine） cycloserine（シクロセリン） は多剤耐性結核 multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB 多剤耐性結核（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB） multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB（多剤耐性結核） の第二選択薬 Second-line drugs：QAPL 第二選択薬（Second-line drugs：QAPL） Second-line drugs：QAPL（第二選択薬） で、D-アラニンD-alanine D-アラニン（D-alanine）D-alanine（D-アラニン） という細胞壁合成 cell wall synthesis 細胞壁合成（cell wall synthesis） cell wall synthesis（細胞壁合成） の材料そのものに似せた構造で酵素をだます薬である。同じ細胞壁合成阻害 cell wall synthesis inhibition 細胞壁合成阻害（cell wall synthesis inhibition） cell wall synthesis inhibition（細胞壁合成阻害） でもβラクタム系のようにPBPPBP（penicillin-binding protein）へ結合するのではなく、もっと上流の材料供給を止めるという点が独自の作用点 target 作用点（target） target（作用点） になる。臨床上の存在感は抗菌効果よりも中枢神経毒性central nervous system toxicity 中枢神経毒性（central nervous system toxicity）central nervous system toxicity（中枢神経毒性） （痙攣・精神症状）が決めており、これが用量を制限する最大の要因になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ シクロセリンcycloserine シクロセリン（cycloserine）cycloserine（シクロセリン） とバンコマイシンは「D-Ala-D-Alaに関わる」という共通点を持ちながら阻害点が違う。 バンコマイシンはできあがったD-Ala-D-Ala末端そのものに結合してPBPの作用を物理的に妨げるのに対し、シクロセリンcycloserine シクロセリン（cycloserine）cycloserine（シクロセリン） はD-Ala-D-Alaが作られる前の酵素段階を止める。両者を混同しないことが試験の落とし穴になる。

💡 WHOWHO（World Health Organization）は薬剤耐性結核 drug-resistant tuberculosis 薬剤耐性結核（drug-resistant tuberculosis） drug-resistant tuberculosis（薬剤耐性結核） の薬をグループA・B・Cに再編しており、シクロセリンcycloserineシクロセリン（cycloserine）cycloserine（シクロセリン）／テリジドンterizidone テリジドン（terizidone）terizidone（テリジドン） はグループB（フルオロキノロン系fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系）・ベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）・リネゾリドのグループAに次ぐ位置）に分類される¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cycloserine'>シクロセリン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-alanine'>D-アラニン</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='structural analogue'>構造類似体</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alanine racemase'>アラニンラセマーゼ</span>を阻害<br>（L-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alanine'>アラニン</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-alanine'>D-アラニン</span>の変換）"]
    A --> C["D-アラニル-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-alanine'>D-アラニン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligase'>リガーゼ</span>を阻害<br>（D-Ala + D-Ala → D-Ala-D-Ala）"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-alanine'>D-アラニン</span>の供給が減る"]
    C --> D
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peptidoglycan precursor'>ペプチドグリカン前駆体</span>の<br>D-Ala-D-Ala末端が作れない"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell wall synthesis'>細胞壁合成</span>が障害され<br>静菌〜<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bactericidal'>殺菌的</span>に作用"]

💡 同じ「D-アラニンD-alanine D-アラニン（D-alanine）D-alanine（D-アラニン） に似せる」という発想で2つの酵素を同時に阻害する点が、この薬の抗菌効果の強さを説明する。 一方でこの構造類似性は中枢神経系にも及び、GABAGABA（gamma-aminobutyric acid）代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） の阻害とNMDA受容体への部分作動薬 partial agonist 部分作動薬（partial agonist） partial agonist（部分作動薬） 様作用の両方を通じて痙攣閾値 seizure threshold 痙攣閾値（seizure threshold） seizure threshold（痙攣閾値） を下げ、精神症状を誘発すると考えられている。

薬物動態

適応

多剤耐性結核multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB 多剤耐性結核（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB（多剤耐性結核） の第二選択治療 second-line treatment 第二選択治療（second-line treatment） second-line treatment（第二選択治療） ：他の有効薬が不足する場合や、より毒性の低い薬への耐性がある場合にレジメンへ加える。

用法・用量

PO。MDR-TBMDR-TB（multidrug-resistant tuberculosis）併用レジメンの一部として使用し、中枢神経症状central nervous system manifestations 中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状） （気分変化・不眠・振戦・痙攣前兆 aura前兆（aura） aura（前兆））のモニタリングを伴う。ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） （ビタミンB6）の併用が中枢神経毒性 central nervous system toxicity 中枢神経毒性（central nervous system toxicity） central nervous system toxicity（中枢神経毒性） の軽減に用いられる（イソニアジドisoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド） と同様の発想だが、機序は別）。ただし米国添付文書は、ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） の予防的併用による中枢神経毒性 central nervous system toxicity 中枢神経毒性（central nervous system toxicity） central nervous system toxicity（中枢神経毒性） 軽減効果は証明されていないとしている²。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：てんかん、重度のうつ病・精神病の既往、重度腎障害、アルコール乱用alcohol abuseアルコール乱用（alcohol abuse）alcohol abuse（アルコール乱用）
• ⚠️ 中枢神経毒性central nervous system toxicity 中枢神経毒性（central nervous system toxicity）central nervous system toxicity（中枢神経毒性） は用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） で、血中濃度が上がるほどリスクが増す。 腎機能低下例では蓄積しやすいため特に注意し、可能なら血中濃度モニタリング therapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)） therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） を行う
• アルコールとの併用は痙攣閾値 seizure threshold 痙攣閾値（seizure threshold） seizure threshold（痙攣閾値） をさらに下げるため避ける
• イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）との併用では中枢神経毒性 central nervous system toxicity 中枢神経毒性（central nervous system toxicity） central nervous system toxicity（中枢神経毒性） が相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） に強まりうる

副作用

まとめ

• D-アラニンD-alanine D-アラニン（D-alanine）D-alanine（D-アラニン） の構造類似体 structural analogue 構造類似体（structural analogue） structural analogue（構造類似体） として、アラニンラセマーゼalanine racemase アラニンラセマーゼ（alanine racemase）alanine racemase（アラニンラセマーゼ） とD-アラニル-D-アラニン D-alanine D-アラニン（D-alanine） D-alanine（D-アラニン） リガーゼ ligase リガーゼ（ligase） ligase（リガーゼ） を阻害し、細胞壁合成cell wall synthesis 細胞壁合成（cell wall synthesis）cell wall synthesis（細胞壁合成） に必要なD-Ala-D-Ala末端の供給を断つ。
• バンコマイシンと「D-Ala-D-Alaに関わる」点は共通するが、阻害する段階が異なる（供給段階 vs 完成した末端への結合）。
• 血液脳関門を容易に通過するため、中枢神経毒性central nervous system toxicity 中枢神経毒性（central nervous system toxicity）central nervous system toxicity（中枢神経毒性） （痙攣・精神症状）が用量を制限する最大の要因になる。
• ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 併用で中枢神経毒性 central nervous system toxicity 中枢神経毒性（central nervous system toxicity） central nervous system toxicity（中枢神経毒性） の軽減を図る——イソニアジド isoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H） isoniazid, H（イソニアジド） と発想は似るが機序は別。
• てんかん・重度精神疾患・アルコール乱用alcohol abuse アルコール乱用（alcohol abuse）alcohol abuse（アルコール乱用） は禁忌。腎機能低下では蓄積し毒性が増す。
• 多剤耐性結核multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB 多剤耐性結核（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB（多剤耐性結核） の第二選択薬 Second-line drugs：QAPL 第二選択薬（Second-line drugs：QAPL） Second-line drugs：QAPL（第二選択薬） で、より毒性の低い薬が使えない場合にレジメンへ加える。