エチオナミド

🧠 全体像：エチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）を理解する軸は「イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）と標的は同じだが、活性化の入口が違う」という一点に尽きる。両薬ともプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）として取り込まれ、最終的にはInhA（enoyl-ACP reductase）を阻害してミコール酸mycolic acidミコール酸（mycolic acid）mycolic acid（ミコール酸）合成を止めるという同じ標的にたどり着くが、イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）が結核菌Mycobacterium tuberculosis結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌）のKatG酵素で活性化されるのに対し、エチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）は別の酵素（EthAに相当する経路）で活性化される。この「標的は同じ、入口は別」という構造が、片方に耐性化しても大多数は他方に感性を保つという臨床的に重要な事実を生む——ただし完全に無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）ではなく、標的そのもの（InhA）に変異が入った場合は両方に影響しうるため、限られたデータでは交差耐性cross resistance交差耐性（cross resistance）cross resistance（交差耐性）の存在も示唆されている。もう一つの理解軸は耐容tolerance (of a dose/treatment)耐容（tolerance (of a dose/treatment)）tolerance (of a dose/treatment)（耐容）性の低さで、約半数の患者が1 gの単回投与に耐えられないほど消化器症状が強く、WHOのMDR-TBmultidrug-resistant tuberculosisMDR-TB（multidrug-resistant tuberculosis）multidrug-resistant tuberculosis（MDR-TB）治療指針でも優先度の低いGroup C（後方選択肢）に位置づけられている。

薬効群の中での位置づけ

抗結核薬Antimycobacterials抗結核薬（Antimycobacterials）Antimycobacterials（抗結核薬）を「第一選択RIPE第一選択（RIPE）RIPE（第一選択）」「第二選択・MDR-TBmultidrug-resistant tuberculosisMDR-TB（multidrug-resistant tuberculosis）multidrug-resistant tuberculosis（MDR-TB）用」で整理すると、エチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）は後者の中でも優先度が低い層に位置づけられる。

⭐ エチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）とプロチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）は同じチオアミドthioamideチオアミド（thioamide）thioamide（チオアミド）系薬剤で、標的InhA標的（InhA）InhA（標的）・活性化の仕組みがほぼ共通する。 WHOのGroup C分類でも「エチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）／プロチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）」と一括りに並べられており、片方に耐性を獲得した株はもう一方にも通常無効と考えられる。両剤の違いはプロチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）のノートで扱う。

機序

flowchart TD
    A["エ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thionamide (antithyroid drugs)'>チオナミド</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mycobacterium tuberculosis'>結核菌</span>がKatGとは別の酵素経路で活性化"]
    B --> C["反応性の高い代謝物を生成"]
    C --> D["InhA（enoyl-ACP reductase）を阻害"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mycolic acid'>ミコール酸</span>合成が止まる"]
    E --> F["細胞壁が作れず増殖を抑制"]

💡 イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）との関係は「同じ標的・別の入口」という一言に集約できる。 両薬とも最終的にInhAを阻害してミコール酸mycolic acidミコール酸（mycolic acid）mycolic acid（ミコール酸）合成を止める点は共通するが、活性化するミコバクテリア側の酵素が異なるため両者の交差耐性cross resistance交差耐性（cross resistance）cross resistance（交差耐性）は乏しいとされる²。実際、多剤耐性株ではイソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）とエチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）双方に耐性を獲得した株もあるものの、一方に耐性を示す株の大多数はもう一方には感性を示す³。ただし完全に独立ではなく、限られたデータではイソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）およびチオセミカルバゾン系（チアセタゾン）との交差耐性cross resistance交差耐性（cross resistance）cross resistance（交差耐性）の存在も示唆されている³——共通標的であるInhA側の変異がこれを説明すると一般に考えられているが、上記2つの出典はその機序までは述べていない。PAS・ストレプトマイシンstreptomycinストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン）・サイクロセリンとの交差耐性cross resistance交差耐性（cross resistance）cross resistance（交差耐性）を示す証拠は無い³。

薬物動態

適応

多剤耐性結核MDR-TB多剤耐性結核（MDR-TB）MDR-TB（多剤耐性結核）でGroup A・Bの薬が使えない、またはより良いレジメンが組めない場合に限られたGroup Cとしての追加薬である¹。単剤投与では急速に耐性化するため、感受性が確認された、または強く疑われる他の抗結核薬Antimycobacterials抗結核薬（Antimycobacterials）Antimycobacterials（抗結核薬）少なくとも1剤、多くは2剤と必ず併用する³。

用法・用量

成人は15〜20 mg/kg/日を1日1回、消化器忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）が低い場合は分割投与divided dosing分割投与（divided dosing）divided dosing（分割投与）とし、最大1 g/日とする。250 mg/日から開始し漸増するのが標準的な導入法である³。ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6)ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン）（ビタミンB6）の併用が推奨される。 実際の用量・期間は年齢・体重・腎機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）（急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）など）、本剤への過敏症³
• ⚠️ 肝障害のモニタリングが必須。 治療開始前と毎月、血清トランスアミナーゼtransaminasesトランスアミナーゼ（transaminases）transaminases（トランスアミナーゼ）（SGOT・SGPT）を測定する。上昇時は他の抗結核薬Antimycobacterials抗結核薬（Antimycobacterials）Antimycobacterials（抗結核薬）とともに一時中止し、原因薬剤を同定するため順次再開して確認する³
• ⚠️ 甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症に注意。 定期的な甲状腺機能検査thyroid function tests甲状腺機能検査（thyroid function tests）thyroid function tests（甲状腺機能検査）が推奨される（甲状腺腫の有無を問わず報告あり）³。特にPASとの併用では頻度が上がり、MDR-TBmultidrug-resistant tuberculosisMDR-TB（multidrug-resistant tuberculosis）multidrug-resistant tuberculosis（MDR-TB）患者6241例のメタ解析Meta-analysisメタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析）で治療中の甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症の統合有病率prevalence有病率（prevalence）prevalence（有病率）は17.0%（95% CI 13.0–20.0）に達し、関連薬として最も多く報告されたのがエチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）とPASだった⁴
• ⚠️ サイクロセリンとの併用で痙攣が報告されている。 両剤を含むレジメンでは特別な注意を要する³
• 末梢神経炎neuronitis神経炎（neuronitis）neuronitis（神経炎）・視神経炎optic neuritis視神経炎（optic neuritis）optic neuritis（視神経炎）に注意。 ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6)ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン）の予防的併用が推奨され、治療前・治療中に定期的な眼科検査（眼底検査fundus examination (fundoscopy)眼底検査（fundus examination (fundoscopy)）fundus examination (fundoscopy)（眼底検査）を含む）を行う³
• イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）の血中濃度を一過性に上昇させる³
• ⚠️ 妊娠中は原則として避ける。 正式な禁忌欄には無いが、ウサギ・ラットratラット（rat）rat（ラット）で催奇形性が示されており、米国添付文書は妊婦・妊娠する可能性のある女性には治療上不可欠と判断される場合を除き投与を控えるよう求めている——プロチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）では妊娠・授乳が明示的な禁忌であり、両剤で記載の強さが異なる点に注意する³
• 過度の飲酒は精神症状（精神病様反応）の報告があるため避ける³
• 消化器忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）が低く、約50%の患者が1 gの単回投与に耐えられない——服薬継続medication adherence服薬継続（medication adherence）medication adherence（服薬継続）率（アドヒアランスadherenceアドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス））を下げる主因になりやすい³
• 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）は無い——米国添付文書に枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）に相当するセクションは存在しない³

副作用

まとめ

• エチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）はイソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）と同じくプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）として活性化された後、InhA（enoyl-ACP reductase）を阻害してミコール酸mycolic acidミコール酸（mycolic acid）mycolic acid（ミコール酸）合成を止める²。
• イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）とは「標的は同じ、活性化酵素は別」の関係。 片方に耐性化しても大多数はもう一方に感性を保つが、InhA自体の変異では両薬に影響しうるため限られた交差耐性cross resistance交差耐性（cross resistance）cross resistance（交差耐性）のデータがある³。
• 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）は無い。 禁忌は重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）と過敏症の2つのみ³。
• 消化器忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）が低く、約50%が1 gの単回投与に耐えられないほどで、WHO Group C（後方選択肢）に位置づけられる³¹。
• 甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症・肝障害・末梢/視神経障害optic neuropathy視神経障害（optic neuropathy）optic neuropathy（視神経障害）が代表的な注意点で、定期モニタリング（甲状腺機能・肝機能・眼科検査）とピリドキシンpyridoxine (vitamin B6)ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン）併用が重要。PASとの併用では甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症の頻度がさらに上がる⁴。
• 同じチオアミドthioamideチオアミド（thioamide）thioamide（チオアミド）系のプロチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）とは標的・活性化機構activator mechanism活性化機構（activator mechanism）activator mechanism（活性化機構）がほぼ共通し、通常は相互に交差耐性cross resistance交差耐性（cross resistance）cross resistance（交差耐性）を示す。