パラアミノサリチル酸

🧠 全体像：パラアミノサリチル酸PASパラアミノサリチル酸（PAS）PAS（パラアミノサリチル酸）は、1940年代にストレプトマイシンstreptomycinストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン）とほぼ同時期に登場した最初期の抗結核薬Antimycobacterials抗結核薬（Antimycobacterials）Antimycobacterials（抗結核薬）の一つでありながら、今日ではもっぱら多剤耐性結核MDR-TB多剤耐性結核（MDR-TB）MDR-TB（多剤耐性結核）の後方選択肢として生き残っている薬である。1日10g超という大量の経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）を要し、消化器症状の頻度が高く忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）に劣るため、より有効で飲みやすい薬（ベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）・リネゾリドなど）が使える限り優先されない——WHOの結核治療指針でも「他の優先度の高い薬が使えない場合に限って」組み込まれるGroup C（最後方列）の薬に位置づけられている。もう一つの顔は、プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）の適応にも名を連ねる腎尿細管分泌tubular secretion尿細管分泌（tubular secretion）tubular secretion（尿細管分泌）の被競合薬という側面で、プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）と併用すると排泄が遅れ血中濃度・作用時間duration作用時間（duration）duration（作用時間）が延びる——歴史的にはこの性質を逆手にとって、貴重だったPASの節約に使われたこともある。

薬効群の中での位置づけ

抗結核薬Antimycobacterials抗結核薬（Antimycobacterials）Antimycobacterials（抗結核薬）を「第一選択RIPE第一選択（RIPE）RIPE（第一選択）」「第二選択・MDR-TBmultidrug-resistant tuberculosisMDR-TB（multidrug-resistant tuberculosis）multidrug-resistant tuberculosis（MDR-TB）用」で整理すると、PASは後者の中でもさらに優先度が低い層に位置づけられる。

⭐ PASはGroup Cの中でも代表的な「最後の一手」の薬である。 大量投与・消化器忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）の低さ・1日複数回投与という実務上の負担が大きく、ベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）・リネゾリドなど新しい経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）が使える限りレジメンには組み込まれない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='para-aminosalicylic acid (PAS)'>パラアミノサリチル酸</span>を投与"] --> B["構造が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='para-aminobenzoic acid, PABA'>PABA</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='para-aminobenzoic acid (PABA)'>パラアミノ安息香酸</span>）に類似"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mycobacterium tuberculosis'>結核菌</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate synthesis pathway'>葉酸合成経路</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='para-aminobenzoic acid, PABA'>PABA</span>と競合"]
    C --> D["ジヒドロプテロイン酸合成が阻害される"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate synthesis'>葉酸合成</span>が障害される"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleic acid synthesis'>核酸合成</span>に必要な葉酸が不足"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bacteriostatic'>静菌的</span>に増殖を抑制"]
    A --> H["ミコバクチン（鉄輸送に関わる菌体成分）の<br>合成阻害への関与も想定されている"]
    H --> G

💡 葉酸合成阻害folate synthesis inhibition葉酸合成阻害（folate synthesis inhibition）folate synthesis inhibition（葉酸合成阻害）という機序はスルホンアミド系抗菌薬sulfonamide antimicrobialsスルホンアミド系抗菌薬（sulfonamide antimicrobials）sulfonamide antimicrobials（スルホンアミド系抗菌薬）と共通する発想だが、標的菌種が結核菌Mycobacterium tuberculosis結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌）に限られる点が異なる。 PABApara-aminobenzoic acid, PABAPABA（para-aminobenzoic acid, PABA）para-aminobenzoic acid, PABA（PABA）競合という古典的な説明に加え、ミコバクチン（結核菌Mycobacterium tuberculosis結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌）が鉄を取り込むために使う成分）の合成阻害説も提唱されており、正確な機序は完全には確立していない²。単剤では静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的）な効果にとどまるため、必ず他の抗結核薬Antimycobacterials抗結核薬（Antimycobacterials）Antimycobacterials（抗結核薬）と併用する。

適応

日本の添付文書上の適応は「肺結核及びその他の結核症」（PAS感性の結核菌Mycobacterium tuberculosis結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌）が対象）である³。ただし今日の臨床的な主な出番は、多剤耐性結核MDR-TB多剤耐性結核（MDR-TB）MDR-TB（多剤耐性結核）でGroup A・Bの薬が使えない、またはより良いレジメンが組めない場合に限られたGroup Cとしての追加薬である¹。単独で用いることはなく、必ず他の抗結核薬Antimycobacterials抗結核薬（Antimycobacterials）Antimycobacterials（抗結核薬）と多剤併用combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用）する²。

⭐ プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）の適応にも登場する「腎尿細管分泌tubular secretion尿細管分泌（tubular secretion）tubular secretion（尿細管分泌）を受ける薬」の代表格である。 プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）は近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）のOAT1・OAT3を阻害してPASの尿細管分泌tubular secretion尿細管分泌（tubular secretion）tubular secretion（尿細管分泌）を遅らせ、血中濃度・作用時間duration作用時間（duration）duration（作用時間）を延ばす。第二次大戦期にPASやペニシリンが貴重だった頃、この性質を利用して薬剤の「節約」が図られた歴史があり、プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）の添付文書に今も残る適応の一つになっている。

用法・用量

日本：通常成人にはパラアミノサリチル酸para-aminosalicylic acid (PAS)パラアミノサリチル酸（para-aminosalicylic acid (PAS)）para-aminosalicylic acid (PAS)（パラアミノサリチル酸）カルシウムとして1日10〜15gを2〜3回に分割経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する（年齢・症状により適宜増減）³。米国PASER米国（PASER）PASER（米国）：成人は1回4g（1包）を1日3回、酸性の食品・飲料に混ぜて服用し、1日総量は12gになる²。いずれも1日量が10gを超える大量投与になる点が、他の抗結核薬Antimycobacterials抗結核薬（Antimycobacterials）Antimycobacterials（抗結核薬）と比べた実務上の負担になる。冷所保存が必要な製剤があり、必ず他の抗結核薬Antimycobacterials抗結核薬（Antimycobacterials）Antimycobacterials（抗結核薬）と併用する。実際の用量・投与方法は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤への過敏症の既往。カルシウム塩calcium saltカルシウム塩（calcium salt）calcium salt（カルシウム塩）製剤（ニッパスカルシウムなど）では高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）の患者にも禁忌（カルシウム負荷により病態を悪化させるため）³
• ⚠️ 投与開始後3か月間は慎重に観察し、発疹・発熱など不耐の初期徴候が現れた時点で直ちに中止する。² 薬剤性肝炎の頻度0.5%（7492例中38例）は急速吸収型の旧製剤での後ろ向き研究の数字であり、腸溶性顆粒PASER腸溶性顆粒（PASER）PASER（腸溶性顆粒）にそのまま当てはまる値ではない点に注意する²
• ⚠️ 甲状腺機能への影響。 よく引用される「甲状腺ホルモン合成を約40%抑制」という数字は、1954年の研究で、PASERの顆粒剤ではなくナトリウム塩を放射性ヨウ素radioactive iodine, RAI放射性ヨウ素（radioactive iodine, RAI）radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素）投与の1時間前に与えたという限定的な条件下のもので、しかも低下したのはチロキシンthyroxineチロキシン（thyroxine）thyroxine（チロキシン）合成のみでヨウ素取り込みは低下していない——PAS一般の性質としてこの数字を持ち出さない²。添付文書が実務的に述べているのは、時折生じる甲状腺腫はチロキシンthyroxineチロキシン（thyroxine）thyroxine（チロキシン）投与で予防できるがヨウ化物iodideヨウ化物（iodide）iodide（ヨウ化物）では予防できない、という点である²
• ⚠️ 臨床的に重要なのは併用時の甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症である。 MDR-TBmultidrug-resistant tuberculosisMDR-TB（multidrug-resistant tuberculosis）multidrug-resistant tuberculosis（MDR-TB）患者30研究・6241例のメタ解析Meta-analysisメタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析）で治療中の甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症の統合有病率prevalence有病率（prevalence）prevalence（有病率）は17.0%（95% CI 13.0–20.0）に達し、関連薬として最も多く報告されたのがエチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）とPASだった⁴。エチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）・プロチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）と併用するレジメンでは甲状腺機能TSH甲状腺機能（TSH）TSH（甲状腺機能）を定期的にモニタリングする
• プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）併用でPASの尿細管分泌tubular secretion尿細管分泌（tubular secretion）tubular secretion（尿細管分泌）が遅れ、血中濃度・作用時間duration作用時間（duration）duration（作用時間）が延長しうる
• 消化器忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）が低いため、服薬継続medication adherence服薬継続（medication adherence）medication adherence（服薬継続）率（アドヒアランスadherenceアドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス））を下げる主因になりやすい。酸性の食品・飲料と混ぜて服用するなど工夫が必要
• 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）は無い——米国添付文書PASER米国添付文書（PASER）PASER（米国添付文書）にも日本の添付文書（ニッパスカルシウム）にも枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）・警告warnings警告（warnings）warnings（警告）に相当するセクションは存在しない²³

副作用

まとめ

• パラアミノサリチル酸PASパラアミノサリチル酸（PAS）PAS（パラアミノサリチル酸）は1940年代からの最初期の抗結核薬Antimycobacterials抗結核薬（Antimycobacterials）Antimycobacterials（抗結核薬）で、PABApara-aminobenzoic acid, PABAPABA（para-aminobenzoic acid, PABA）para-aminobenzoic acid, PABA（PABA）と競合して葉酸合成folate synthesis葉酸合成（folate synthesis）folate synthesis（葉酸合成）を阻害する静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的）薬剤（ミコバクチン合成阻害説もある）。単剤では使わず必ず多剤併用combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用）する。
• 今日の臨床的な位置づけは多剤耐性結核MDR-TB多剤耐性結核（MDR-TB）MDR-TB（多剤耐性結核）のGroup C＝後方選択肢。ベダキリンbedaquilineベダキリン（bedaquiline）bedaquiline（ベダキリン）・リネゾリドなど優先度の高い薬が使えない場合に限って組み込まれる¹。
• 用量は1日10g超と大量で（日本10〜15g/日、米国12g/日）、消化器忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）の低さが服薬継続medication adherence服薬継続（medication adherence）medication adherence（服薬継続）の主な障壁になる。
• プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）は近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）でのPAS分泌を遅らせ血中濃度を延長させる——プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）の適応欄に今も残る歴史的な組み合わせ。
• 発疹・発熱など不耐の初期徴候では直ちに中止する（特に開始後3か月間）。薬剤性肝炎0.5%は急速吸収型旧製剤の数字である点に注意²。
• ⚠️ 甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症はMDR-TBmultidrug-resistant tuberculosisMDR-TB（multidrug-resistant tuberculosis）multidrug-resistant tuberculosis（MDR-TB）治療中の17.0%に及び、エチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）とPASが最多の関連薬——「約40%抑制」という古い数字（1954年・ナトリウム塩・放射性ヨウ素radioactive iodine, RAI放射性ヨウ素（radioactive iodine, RAI）radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素）前投与という限定条件）ではなく、この併用時のリスクの方を覚える⁴。
• 日本のカルシウム塩calcium saltカルシウム塩（calcium salt）calcium salt（カルシウム塩）製剤（ニッパスカルシウム）では高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）が禁忌になる点は、他の抗結核薬Antimycobacterials抗結核薬（Antimycobacterials）Antimycobacterials（抗結核薬）にはない特有の注意点。