プロベネシド

🧠 全体像：プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）は、腎近位尿細管renal proximal tubule腎近位尿細管（renal proximal tubule）renal proximal tubule（腎近位尿細管）の有機アニオン輸送体organic anion transporter有機アニオン輸送体（organic anion transporter）organic anion transporter（有機アニオン輸送体）を競合阻害competitive inhibition競合阻害（competitive inhibition）competitive inhibition（競合阻害）するという単一の機序から、正反対に見える二つの薬効を発揮する薬である。管腔側のURAT1を阻害すれば尿酸の再吸収が減り尿中排泄urinary excretion尿中排泄（urinary excretion）urinary excretion（尿中排泄）が増える（尿酸排泄促進薬uricosuric drug尿酸排泄促進薬（uricosuric drug）uricosuric drug（尿酸排泄促進薬）としての顔）。血管側のOAT1・OAT3を阻害すればペニシリンやメトトレキサートなど弱酸weak acid弱酸（weak acid）weak acid（弱酸）性薬物の尿細管分泌tubular secretion尿細管分泌（tubular secretion）tubular secretion（尿細管分泌）が遅れ、血中濃度・作用時間duration作用時間（duration）duration（作用時間）が延びる（薬物相互作用の古典例としての顔）。第二次大戦期には希少なペニシリンを「節約」する目的で意図的intentional意図的（intentional）intentional（意図的）に併用され、現在もシドホビルcidofovirシドホビル（cidofovir）cidofovir（シドホビル）の腎毒性軽減など同じ機序が転用される。慢性痛chronic pain慢性痛（chronic pain）chronic pain（慢性痛）風の尿酸降下療法urate-lowering therapy, ULT尿酸降下療法（urate-lowering therapy, ULT）urate-lowering therapy, ULT（尿酸降下療法）としては、アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット）に次ぐ代替という位置づけにとどまる。

薬効群の中での位置づけ

痛風治療薬Antigout drugs痛風治療薬（Antigout drugs）Antigout drugs（痛風治療薬）は「産生を止める」「分解を進める」「排泄を促す」「炎症だけを抑える」の4系統に分かれ、プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）は排泄促進側に属する数少ない経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）である。

⭐ ACR2020・EULARともXO阻害薬を第一選択として強く推奨し、プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）は「腎機能が保たれXO阻害薬が使えない・効かない」場合の代替にとどまる¹²。

機序

近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）の管腔側と血管側で、同じ阻害作用が逆方向の結果を生むしくみを整理する。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='probenecid'>プロベネシド</span>を内服"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>上皮細胞に到達"]
    B --> C["管腔側：URAT1<br>（尿酸を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubular lumen'>尿細管腔</span>から細胞内へ再吸収する輸送体）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='probenecid'>プロベネシド</span>がURAT1を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive inhibition'>競合阻害</span>"]
    D --> E["尿酸の再吸収が減少"]
    E --> F["尿中への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uric acid excretion'>尿酸排泄</span>が増加<br>（尿酸降下作用）"]
    B --> G["血管側：OAT1・OAT3<br>（血液中の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='weak acid'>弱酸</span>性薬物を細胞内へ取り込む輸送体）"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='probenecid'>プロベネシド</span>がOAT1・OAT3を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive inhibition'>競合阻害</span>"]
    H --> I["ペニシリン・セファロスポリン・<br>メトトレキサート・NSAIDsなどの取り込みが減少"]
    I --> J["⚠️ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubular secretion'>尿細管分泌</span>が遅れ、血中濃度・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='duration'>作用時間</span>が延長"]

💡 「同じ有機アニオン輸送体organic anion transporter有機アニオン輸送体（organic anion transporter）organic anion transporter（有機アニオン輸送体）を競合阻害competitive inhibition競合阻害（competitive inhibition）competitive inhibition（競合阻害）する」という一つの化学的性質が、方向の違う二つの結果を生む。 尿酸は普段URAT1によって管腔側で積極的に再吸収される物質なので、そこを阻害すれば体外へ「捨てられる」。一方ペニシリンなどは普段OAT1・OAT3によって血管側から積極的に「分泌される」物質なので、そこを阻害すれば体内に「留め置かれる」。その物質が生理的にどちら向きに運ばれているかで、同じ阻害の結果が逆になる。

薬物動態

適応

用法・用量

痛風の尿酸降下療法urate-lowering therapy, ULT尿酸降下療法（urate-lowering therapy, ULT）urate-lowering therapy, ULT（尿酸降下療法）では低用量から開始し、血清尿酸値を確認しながら漸増する。1日複数回の分割投与divided dosing分割投与（divided dosing）divided dosing（分割投与）が必要な点は、1日1回で足りるアロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット）に比べた実務上の弱点になる。開始時から大量飲水と尿アルカリ化urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化）（重炭酸bicarbonate重炭酸（bicarbonate）bicarbonate（重炭酸）ナトリウムやクエン酸カリウムなど）を並行し、尿酸結石uric acid stone尿酸結石（uric acid stone）uric acid stone（尿酸結石）の形成を防ぐ。 実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤への過敏症、2歳未満の小児、既知の血液異常症の既往
• ⚠️ 尿路結石urolithiasis尿路結石（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石）（特に尿酸結石uric acid stone尿酸結石（uric acid stone）uric acid stone（尿酸結石））の既往や高度腎機能低下（目安としてGFR 30 mL/分以下）では効果不十分・不向き。 尿中尿酸の増加がかえって新たな結石形成のリスクになる。日本の添付文書もEULARも同じ目安を挙げている³²
• ⚠️ 添付文書上は急性発作中の新規開始を避け、発作消退後に開始するとされる。 ACR2020は薬剤を問わず尿酸降下療法urate-lowering therapy, ULT尿酸降下療法（urate-lowering therapy, ULT）urate-lowering therapy, ULT（尿酸降下療法）の開始を発作中でも条件付きで許容する方針だが、プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）を対象とした発作中開始のデータは乏しく、この保守的な記載が実務上引き継がれている
• ⚠️ 低用量・高用量を問わずサリチル酸salicylic acidサリチル酸（salicylic acid）salicylic acid（サリチル酸）（アセチルサリチル酸acetylsalicylic acidアセチルサリチル酸（acetylsalicylic acid）acetylsalicylic acid（アセチルサリチル酸））は尿酸排泄uric acid excretion尿酸排泄（uric acid excretion）uric acid excretion（尿酸排泄）促進効果を減弱させる。 添付文書上も併用は避け、鎮痛が必要な場合はアセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン）を優先する
• メトトレキサートやペニシリンGbenzylpenicillinペニシリンG（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ペニシリンG）など腎の能動的分泌に依存する薬物は、血中濃度上昇・作用延長・毒性増強に注意する
• 化学構造上スルホンアミド骨格sulfonamide moietyスルホンアミド骨格（sulfonamide moiety）sulfonamide moiety（スルホンアミド骨格）を持つが、抗菌薬スルホンアミドsulfonamideスルホンアミド（sulfonamide）sulfonamide（スルホンアミド）との交差反応性cross-reactivity交差反応性（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応性）は低いと考えられている

副作用

まとめ

• 近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）の管腔側でURAT1を阻害して尿酸再吸収urate reabsorption尿酸再吸収（urate reabsorption）urate reabsorption（尿酸再吸収）を抑え、尿中排泄urinary excretion尿中排泄（urinary excretion）urinary excretion（尿中排泄）を増やす尿酸排泄促進薬uricosuric drug尿酸排泄促進薬（uricosuric drug）uricosuric drug（尿酸排泄促進薬）。
• 同時に血管側のOAT1・OAT3を阻害し、ペニシリン・セファロスポリン・メトトレキサート・NSAIDsなど弱酸weak acid弱酸（weak acid）weak acid（弱酸）性薬物の分泌を遅らせる、一つの機序が二つの顔を持つ薬。
• ACR2020・EULARともXO阻害薬（アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット））を第一選択とし、プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）は腎機能正常でXO阻害薬が使えない場合の代替にとどまる。
• 尿路結石urolithiasis尿路結石（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石）の既往や高度腎機能低下（目安GFR 30 mL/分以下）では効果不十分・不向き。
• 添付文書上は急性発作中の新規開始を避けるとされ、開始時は大量飲水と尿アルカリ化urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化）を行う。
• 低用量アスピリンlow-dose aspirin低用量アスピリン（low-dose aspirin）low-dose aspirin（低用量アスピリン）でも尿酸排泄uric acid excretion尿酸排泄（uric acid excretion）uric acid excretion（尿酸排泄）促進効果は減弱するため併用を避ける。
• 歴史的にはペニシリンの節約に、現在はシドホビルcidofovirシドホビル（cidofovir）cidofovir（シドホビル）腎毒性の軽減などにOAT競合阻害competitive inhibition競合阻害（competitive inhibition）competitive inhibition（競合阻害）を意図的intentional意図的（intentional）intentional（意図的）に利用する場面がある。