ビタミンB12

🧠 全体像：ビタミンB12は葉酸と並ぶ「大球性macrocytic 大球性（macrocytic）macrocytic（大球性） （巨赤芽球性megaloblastic巨赤芽球性（megaloblastic）megaloblastic（巨赤芽球性））貧血」の補充基質だが、神経障害を伴うという一点で葉酸と決定的に違う。DNA合成を支える経路（メチオニン合成酵素methionine synthaseメチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素））と、髄鞘の維持を支える経路（メチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ））の2つの酵素の補因子を同時に担うため、欠乏すると血液所見（大球性貧血macrocytic anemia大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血））と神経所見 neurological findings 神経所見（neurological findings） neurological findings（神経所見） （亜急性連合性脊髄変性subacute combined degeneration of the spinal cord亜急性連合性脊髄変性（subacute combined degeneration of the spinal cord）subacute combined degeneration of the spinal cord（亜急性連合性脊髄変性））が独立に、しかも神経症状の方が先行することもある形で進行する。

薬効群の中での位置づけ

機序

flowchart TD
    A["ビタミンB12（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cobalamin'>コバラミン</span>）を吸収"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine synthase'>メチオニン合成酵素</span>の補因子として作用"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>への変換、同時にメチルTHF→THFを再生"]
    C --> D["THFがプリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrimidine synthesis'>ピリミジン合成</span>に再利用される"]
    D --> E["DNA合成が正常化→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megaloblastic'>巨赤芽球性</span>変化の是正"]
    A --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA mutase'>メチルマロニルCoAムターゼ</span>の補因子として作用"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA'>メチルマロニルCoA</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinyl-CoA'>スクシニルCoA</span>への変換"]
    G --> H["異常脂肪酸の髄鞘への取り込みを防ぐ"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myelin'>ミエリン</span>維持→欠乏で脱髄（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subacute combined degeneration of the spinal cord'>亜急性連合性脊髄変性</span>）"]

💡 B12欠乏の神経障害は葉酸を補充しても防げない。 ミエリンmyelin ミエリン（myelin）myelin（ミエリン） 維持を担うのはメチルマロニルCoAムターゼ methylmalonyl-CoA mutase メチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase） methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ） 経路であり、これは葉酸には代替できないB12固有の役割。だから「大球性貧血macrocytic anemia 大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血） ＋しびれ numbnessしびれ（numbness） numbness（しびれ）・歩行障害gait disturbance歩行障害（gait disturbance）gait disturbance（歩行障害）」を見たらB12欠乏を強く疑い、葉酸単独での対症的な補充に逃げない。米国のシアノコバラミン cyanocobalamin シアノコバラミン（cyanocobalamin） cyanocobalamin（シアノコバラミン） 添付文書は、1日0.1 mgを超える葉酸がB12欠乏でも血液所見だけを寛解させうる一方で神経症状は防げず、B12で治療しなければ不可逆的な障害が残ると書く¹。逆向きの落とし穴もあり、B12を1日10 μgを超えて投与すると葉酸欠乏でも血液学的に反応しうるため、原因を確かめずに補うと本当の診断を覆い隠す（米英の添付文書がともに記載）¹²。

製剤と国ごとの適応

「ビタミンB12」は1つの薬ではなく、コバラミンcobalamin コバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン） 骨格を共有する複数の製剤の総称である。どの製剤を標準に使うかは国によって違う。

• 💡 Leber視神経萎縮 optic atrophy 視神経萎縮（optic atrophy） optic atrophy（視神経萎縮） の扱いが米英で逆向きになる。 英国ではヒドロキソコバラミン hydroxocobalamin ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン） の適応に入っている一方、米国のシアノコバラミン cyanocobalamin シアノコバラミン（cyanocobalamin） cyanocobalamin（シアノコバラミン） 添付文書は、早期のLeber病患者にシアノコバラミン cyanocobalamin シアノコバラミン（cyanocobalamin） cyanocobalamin（シアノコバラミン） を投与したところ急速で重度の視神経萎縮 optic atrophy 視神経萎縮（optic atrophy） optic atrophy（視神経萎縮） が起きたと警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） している¹²。同じ「B12」でも製剤を取り違えない。
• ⚠️ シアン化物中毒cyanide poisoning シアン化物中毒（cyanide poisoning）cyanide poisoning（シアン化物中毒） の解毒に使うのもヒドロキソコバラミン hydroxocobalamin ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン） だが、用量域がまったく違う。 欠乏症の補充は1回1 mg前後、解毒は成人で初回5 gと桁違いの大量で、別の製品を使う。詳しくはヒドロキソコバラミンhydroxocobalaminヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin）hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン）を参照。

投与経路の選び方

B12は胃で内因子 intrinsic factor 内因子（intrinsic factor） intrinsic factor（内因子） と結合し、回腸末端terminal ileum 回腸末端（terminal ileum）terminal ileum（回腸末端） で吸収される。内因子intrinsic factor 内因子（intrinsic factor）intrinsic factor（内因子） が無い悪性貧血 pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia） pernicious anemia（悪性貧血） や回腸末端 terminal ileum 回腸末端（terminal ileum） terminal ileum（回腸末端） を切除した人では、通常量の経口摂取はほとんど吸収されない。ただし摂取量の約1%は内因子 intrinsic factor 内因子（intrinsic factor） intrinsic factor（内因子） に頼らない単純拡散 simple diffusion 単純拡散（simple diffusion） simple diffusion（単純拡散） で吸収されるため、非常に大量なら経口でも一部は入る¹。この2つの経路の存在が、「吸収障害malabsorption 吸収障害（malabsorption）malabsorption（吸収障害） には注射」を原則としつつ、原因によっては高用量の経口も選べるという現在の方針につながっている。

英国の NICE の指針（2024年）は原因ごとに経路を分けている⁶。

⚠️ 米国のシアノコバラミン cyanocobalamin シアノコバラミン（cyanocobalamin） cyanocobalamin（シアノコバラミン） 添付文書は、悪性貧血pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血） では経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） は当てにならず、非経口投与parenteral administration 非経口投与（parenteral administration）parenteral administration（非経口投与） を生涯続けるとする¹。英国の指針も悪性貧血 pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia） pernicious anemia（悪性貧血） には生涯の筋注を求めており、この点で両者は一致している。

用法・用量

製剤ごとに承認用量が違うので、国と製剤を明示して覚える。

• 米国のシアノコバラミン cyanocobalamin シアノコバラミン（cyanocobalamin） cyanocobalamin（シアノコバラミン） 注は静注を避ける。静注するとほぼ全量が尿へ失われ、肝に貯蔵される余地がほとんど無い¹。日本のメコバラミン cobalamin コバラミン（cobalamin） cobalamin（コバラミン） 注は静注も承認されている点が異なる。
• 💡 神経障害があるときに投与をより頻回・長く続けるのは、亜急性連合性脊髄変性症subacute combined degeneration of the spinal cord亜急性連合性脊髄変性症（subacute combined degeneration of the spinal cord）subacute combined degeneration of the spinal cord（亜急性連合性脊髄変性症）などの神経病変が放置されると不可逆になるためである。

禁忌・注意

禁忌の書き方は国と製剤で違う。一国の添付文書を全体として読まない。

• ⚠️ 大球性貧血macrocytic anemia 大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血） に対して先にB12欠乏を除外・評価せず葉酸を単独投与しない（葉酸が血液所見だけを改善させ、B12欠乏の神経障害の進行を覆い隠すため）。
• ⚠️ 治療開始直後の低カリウム血症 hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia） hypokalemia（低カリウム血症）。 重症の巨赤芽球性貧血 Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia） Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） を強力に治療すると、造血の再開で細胞内へカリウムが取り込まれ、低カリウム血症hypokalemia 低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症） と突然死が起こりうる。米国の添付文書は悪性貧血 pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia） pernicious anemia（悪性貧血） の治療開始後48時間は血清カリウムを注意深く観察して必要なら補充するよう求め¹、英国の製品概要 Summary of Product Characteristics (SmPC) 製品概要（Summary of Product Characteristics (SmPC)） Summary of Product Characteristics (SmPC)（製品概要） も低カリウム血症 hypokalemia 低カリウム血症（hypokalemia） hypokalemia（低カリウム血症） による不整脈を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） して治療初期のカリウム測定を求める²。
• 英国の製品概要 Summary of Product Characteristics (SmPC) 製品概要（Summary of Product Characteristics (SmPC)） Summary of Product Characteristics (SmPC)（製品概要） は、造血の回復に伴う反応性の血小板増多 thrombocytosis 血小板増多（thrombocytosis） thrombocytosis（血小板増多） に備えて最初の数週間は血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） を見るよう求める²。
• 米国のシアノコバラミン cyanocobalamin シアノコバラミン（cyanocobalamin） cyanocobalamin（シアノコバラミン） 注はベンジルアルコール benzyl alcohol ベンジルアルコール（benzyl alcohol） benzyl alcohol（ベンジルアルコール） を含み、早産児の致死的な「あえぎ症候群」との関連が警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） されている¹。
• 吸収障害malabsorption 吸収障害（malabsorption）malabsorption（吸収障害） が原因のときは、経口の通常量では補えない。悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）・胃全摘total gastrectomy胃全摘（total gastrectomy）total gastrectomy（胃全摘）・回腸末端terminal ileum 回腸末端（terminal ileum）terminal ileum（回腸末端） の完全切除では筋注を選ぶ（上の「投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） の選び方」）。

副作用

大半の人で忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） は高く、注射したB12の多くは48時間以内に尿へ排泄される¹。ただし「重大な副作用が無い」わけではない。

💡 臨床上いちばん問題になるのは副作用そのものより、原因（食事性・吸収障害malabsorption吸収障害（malabsorption）malabsorption（吸収障害）・薬剤性）を見極めずに投与して経路や期間を誤ることである。

まとめ

• 貧血の補充基質のうち大球性macrocytic 大球性（macrocytic）macrocytic（大球性） （巨赤芽球性megaloblastic巨赤芽球性（megaloblastic）megaloblastic（巨赤芽球性））貧血＝B12に対応するビタミン。葉酸と並ぶが、神経障害を伴う点が決定的に違う。
• メチオニン合成酵素methionine synthase メチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素） （DNA合成）とメチルマロニルCoAムターゼ methylmalonyl-CoA mutase メチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase） methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ） （髄鞘維持）の2つの酵素の補因子を兼ねる。
• 血液所見は葉酸補充 folic acid supplementation 葉酸補充（folic acid supplementation） folic acid supplementation（葉酸補充） でも一見改善しうるが、神経障害はB12でしか防げない。
• 製剤は国で違う（日本はメコバラミン cobalamin コバラミン（cobalamin） cobalamin（コバラミン） が中心だがヒドロキソコバラミン hydroxocobalamin ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン） 注もある。米国はシアノコバラミン cyanocobalaminシアノコバラミン（cyanocobalamin） cyanocobalamin（シアノコバラミン）、英国はヒドロキソコバラミン hydroxocobalamin ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン） の注射が中心）。日本のメコバラミン cobalamin コバラミン（cobalamin） cobalamin（コバラミン） 内服薬 Medications 内服薬（Medications） Medications（内服薬） の適応は末梢性神経障害だけである。
• 悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）・胃全摘total gastrectomy胃全摘（total gastrectomy）total gastrectomy（胃全摘）・回腸末端terminal ileum 回腸末端（terminal ileum）terminal ileum（回腸末端） の完全切除では筋注を生涯続ける。それ以外の吸収障害 malabsorption 吸収障害（malabsorption） malabsorption（吸収障害） でも筋注を優先して考慮し、経口にするなら1日1 mg以上の高用量にする。
• 治療開始直後は低カリウム血症 hypokalemia 低カリウム血症（hypokalemia） hypokalemia（低カリウム血症） に注意する。アナフィラキシーはまれだが重大な副作用である。
• しびれnumbnessしびれ（numbness）numbness（しびれ）や歩行障害 gait disturbance 歩行障害（gait disturbance） gait disturbance（歩行障害） を伴う大球性貧血 macrocytic anemia 大球性貧血（macrocytic anemia） macrocytic anemia（大球性貧血） ではB12欠乏を強く疑う。