ヘムの生合成と分解；鉄の恒常性

🧠 ヘム代謝は「作る（δ-アミノレブリン酸合成酵素delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS) δ-アミノレブリン酸合成酵素（delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)）delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)（δ-アミノレブリン酸合成酵素） から始まる合成）」「使う（酸素運搬oxygen transport酸素運搬（oxygen transport）oxygen transport（酸素運搬）・電子伝達electron transport電子伝達（electron transport）electron transport（電子伝達））」「壊す（ヘムオキシゲナーゼheme oxygenase ヘムオキシゲナーゼ（heme oxygenase）heme oxygenase（ヘムオキシゲナーゼ） でビリルビンへ）」の3段で読み、鉄はその全過程で「貯める・運ぶ・守る（Fenton反応Fenton reaction Fenton反応（Fenton reaction）Fenton reaction（Fenton反応） から）」システムとセットで理解する。 鉄はフェリチン ferritin フェリチン（ferritin） ferritin（フェリチン） に貯蔵され、ヘプシジンhepcidin ヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン） -フェロポーチン ferroportin フェロポーチン（ferroportin） ferroportin（フェロポーチン） 系が全身の鉄バランスを、IRP/IRE系が細胞内鉄を調節する。ヘム合成heme synthesis ヘム合成（heme synthesis）heme synthesis（ヘム合成） の律速酵素 rate-limiting enzyme 律速酵素（rate-limiting enzyme） rate-limiting enzyme（律速酵素） （δ-アミノレブリン酸合成酵素delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)δ-アミノレブリン酸合成酵素（delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)）delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)（δ-アミノレブリン酸合成酵素））の組織別調節と、赤血球死後 post-mortem 死後（post-mortem） post-mortem（死後） のビリルビン産生・新生児黄疸neonatal jaundice新生児黄疸（neonatal jaundice）neonatal jaundice（新生児黄疸）の光線療法 phototherapy 光線療法（phototherapy） phototherapy（光線療法） 機序が臨床の要。

鉄の恒常性

鉄依存性の酸化ストレス：Fenton反応とフェロトーシス

遊離の2価鉄（Fe²⁺）は過酸化水素hydrogen peroxide過酸化水素（hydrogen peroxide）hydrogen peroxide（過酸化水素）と反応し、極めて反応性の高いヒドロキシラジカル hydroxyl radical ヒドロキシラジカル（hydroxyl radical） hydroxyl radical（ヒドロキシラジカル） を生む（Fenton反応Fenton reactionFenton反応（Fenton reaction）Fenton reaction（Fenton反応））。同じ Fe²⁺ → Fe³⁺ の酸化でも、フェリチンferritin フェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン） のフェロキシダーゼ中心で行えば副産物は過酸化水素 hydrogen peroxide 過酸化水素（hydrogen peroxide） hydrogen peroxide（過酸化水素） にとどまり、生じた Fe³⁺ はそのまま殻の内側へ格納される。

flowchart TD
  FE2["遊離の Fe²⁺"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fenton reaction'>Fenton反応</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>）<br>H₂O₂ → OH⁻"| FE3["Fe³⁺"]
  FE2 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fenton reaction'>Fenton反応</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>）<br>H₂O₂ → OH⁻"| OHR["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxyl radical'>ヒドロキシラジカル</span><br>OH•"]
  FEP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferritin'>フェリチン</span>内の Fe²⁺"] -->|"フェロキシダーゼ（H鎖 FtH）<br>O₂・2H⁺ → H₂O₂"| FE3P["Fe³⁺"]
  FE3P -->|"L鎖 FtL が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleation'>核形成</span>を助ける<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>な鉱物化"| FHY["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferrihydrite'>フェリハイドライト</span><br>1粒子あたり最大約4500個の Fe³⁺"]

⚠️ 鉄は貯蔵・運搬中は必ず「保護された」形でなければならない。 遊離鉄free iron 遊離鉄（free iron）free iron（遊離鉄） はFenton反応 Fenton reaction Fenton反応（Fenton reaction） Fenton reaction（Fenton反応） で活性酸素種 reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)） reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） を発生させ、脂質過酸化lipid peroxidation 脂質過酸化（lipid peroxidation）lipid peroxidation（脂質過酸化） を介した細胞死（フェロトーシスferroptosisフェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス））を引き起こしうる。だから鉄は常にタンパク質（フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）、トランスフェリンtransferrin トランスフェリン（transferrin）transferrin（トランスフェリン） など）に結合した状態で扱われる。

鉄の貯蔵：フェリチン

フェリチンferritin フェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン） は24個のサブユニット（FtH＋FtL）からなる貯蔵タンパクで、鉄を無毒化された形で大量に格納する。

全身の鉄レベルの調節：ヘプシジン

肝で産生されるヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）が、全身の鉄バランスの中心的調節ホルモン。

⚠️ 炎症性貧血anemia of inflammation炎症性貧血（anemia of inflammation）anemia of inflammation（炎症性貧血）の機序。 炎症はヘプシジン hepcidin ヘプシジン（hepcidin） hepcidin（ヘプシジン） を上昇させ、鉄の腸管吸収 intestinal absorption腸管吸収（intestinal absorption） intestinal absorption（腸管吸収）・貯蔵細胞からの放出を抑える。これが慢性炎症状態 chronic inflammatory state 慢性炎症状態（chronic inflammatory state） chronic inflammatory state（慢性炎症状態） でみられる鉄欠乏様貧血（実際は鉄の隔離）の機序になる。

細胞内鉄レベルの調節

細胞内のIRP/IRE系と、全身のヘプシジン hepcidin ヘプシジン（hepcidin） hepcidin（ヘプシジン） -フェロポーチン ferroportin フェロポーチン（ferroportin） ferroportin（フェロポーチン） 系は異なる階層で鉄恒常性を保つ。¹

両者は相互に影響するが、IRP/IRE系は主に個々の細胞内鉄、ヘプシジンhepcidin ヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン） -フェロポーチン ferroportin フェロポーチン（ferroportin） ferroportin（フェロポーチン） 系は主に全身への鉄流出を制御する。

ヘムの生合成

ヘム合成heme synthesis ヘム合成（heme synthesis）heme synthesis（ヘム合成） はミトコンドリアと細胞質を往復する8段階の経路で、律速酵素rate-limiting enzyme 律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素） は最初の段階のδ-アミノレブリン酸合成酵素delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)δ-アミノレブリン酸合成酵素（delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)）delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)（δ-アミノレブリン酸合成酵素）（ピリドキサールリン酸pyridoxal phosphate ピリドキサールリン酸（pyridoxal phosphate）pyridoxal phosphate（ピリドキサールリン酸） ＝ビタミンB6依存）。最初の1段と最後の3段がミトコンドリア、中間の4段が細胞質で進む。

flowchart TD
  subgraph MITO1["ミトコンドリア"]
    GLY["グリシン"]
    SUC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinyl-CoA'>スクシニルCoA</span>"]
    ALA["δ-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aminolevulinic acid (ALA)'>アミノレブリン酸</span><br>ALA"]
  end
  subgraph CYTO["細胞質"]
    PBG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='porphobilinogen'>ポルフォビリノーゲン</span>"]
    HMB["ヒドロキシメチルビラン"]
    URO["ウロポルフィリノーゲンIII"]
    COP["コプロポルフィリノーゲンIII"]
  end
  subgraph MITO2["ミトコンドリア"]
    PPG["プロトポルフィリノーゲンIX"]
    PP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protoporphyrin IX'>プロトポルフィリンIX</span>"]
    HEME["ヘム"]
  end
  GLY -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)'>δ-アミノレブリン酸合成酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxal phosphate'>ピリドキサールリン酸</span>・CoAとCO₂を放出<br>律速・ALAS1はヘムで抑制"| ALA
  SUC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)'>δ-アミノレブリン酸合成酵素</span>"| ALA
  ALA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ALA dehydratase (porphobilinogen synthase)'>ALA脱水酵素</span><br>2分子が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='condensation'>縮合</span>・Zn²⁺<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lead'>鉛</span>で阻害"| PBG
  PBG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='porphobilinogen'>ポルフォビリノーゲン</span>脱アミノ酵素<br>4分子を重合・NH₃を放出<br>欠損で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute intermittent porphyria'>急性間欠性ポルフィリン症</span>"| HMB
  HMB -->|"ウロポルフィリノーゲンIII合成酵素<br>環を閉じる"| URO
  URO -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uroporphyrinogen decarboxylase'>ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素</span><br>CO₂ 4分子を放出<br>活性低下で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='porphyria cutanea tarda'>晩発性皮膚ポルフィリン症</span>"| COP
  COP -->|"コプロポルフィリノーゲン酸化酵素<br>O₂・CO₂ 2分子を放出<br>（ミトコンドリアへ取り込まれて反応）"| PPG
  PPG -->|"プロトポルフィリノーゲン酸化酵素<br>O₂"| PP
  PP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferrochelatase'>フェロケラターゼ</span><br>Fe²⁺ を挿入<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lead'>鉛</span>で阻害"| HEME

⭐ δ-アミノレブリン酸合成酵素delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS) δ-アミノレブリン酸合成酵素（delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)）delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)（δ-アミノレブリン酸合成酵素） には組織特異的な2つのアイソザイム isoenzyme アイソザイム（isoenzyme） isoenzyme（アイソザイム） がある。 ALAS1（ハウスキーピング型）は全身の細胞に発現し、ヘムそのものによるネガティブフィードバック negative feedback ネガティブフィードバック（negative feedback） negative feedback（ネガティブフィードバック） を受ける（ヘム不足で誘導）。ALAS2（赤芽球型）は赤芽球に特異的で、鉄の利用能 availability 利用能（availability） availability（利用能） によって調節される（mRNAにIREをもち、IRP/IRE系を介する）。この使い分けにより、全身のヘム需要と赤血球造血 erythropoiesis 赤血球造血（erythropoiesis） erythropoiesis（赤血球造血） 特有の需要が独立に制御される。ALAS2 の遺伝子異常はX連鎖性の鉄芽球性貧血sideroblastic anemia鉄芽球性貧血（sideroblastic anemia）sideroblastic anemia（鉄芽球性貧血）の原因になる。

ポルフィリン症

ヘム合成heme synthesis ヘム合成（heme synthesis）heme synthesis（ヘム合成） 経路の各段階の酵素欠損により、欠損段より上流の中間体（ポルフィリン前駆体porphyrin precursor ポルフィリン前駆体（porphyrin precursor）porphyrin precursor（ポルフィリン前駆体） やポルフィリン porphyrinポルフィリン（porphyrin） porphyrin（ポルフィリン））が蓄積する疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） （ポルフィリン症porphyriaポルフィリン症（porphyria）porphyria（ポルフィリン症））。

⚠️ 晩発性皮膚ポルフィリン症porphyria cutanea tarda晩発性皮膚ポルフィリン症（porphyria cutanea tarda）porphyria cutanea tarda（晩発性皮膚ポルフィリン症）はポルフィリン症 porphyria ポルフィリン症（porphyria） porphyria（ポルフィリン症） のうち最も一般的な病型。 ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素uroporphyrinogen decarboxylase ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素（uroporphyrinogen decarboxylase）uroporphyrinogen decarboxylase（ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素） の活性低下でウロポルフィリン uroporphyrin ウロポルフィリン（uroporphyrin） uroporphyrin（ウロポルフィリン） などが蓄積し、光線曝露部位の皮膚症 dermopathy 皮膚症（dermopathy） dermopathy（皮膚症） 状を呈する。

⚠️ 鉛lead 鉛（lead）lead（鉛） （Pb）中毒はヘム合成 heme synthesis ヘム合成（heme synthesis） heme synthesis（ヘム合成） を複数箇所で阻害する。 鉛lead 鉛（lead）lead（鉛） はALA脱水酵素 ALA dehydratase (porphobilinogen synthase)ALA脱水酵素（ALA dehydratase (porphobilinogen synthase)） ALA dehydratase (porphobilinogen synthase)（ALA脱水酵素）・フェロケラターゼferrochelatase フェロケラターゼ（ferrochelatase）ferrochelatase（フェロケラターゼ） など複数のヘム合成 heme synthesis ヘム合成（heme synthesis） heme synthesis（ヘム合成） 酵素を阻害し、貧血・神経症状を来す（環境曝露としての鉛中毒lead poisoning鉛中毒（lead poisoning）lead poisoning（鉛中毒）の生化学的基盤）。

光線力学療法への応用

局所投与topical (local) administration 局所投与（topical (local) administration）topical (local) administration（局所投与） したδ-アミノレブリン酸 aminolevulinic acid (ALA)アミノレブリン酸（aminolevulinic acid (ALA)） aminolevulinic acid (ALA)（アミノレブリン酸）は、律速段階rate-limiting step 律速段階（rate-limiting step）rate-limiting step（律速段階） （δ-アミノレブリン酸合成酵素delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS) δ-アミノレブリン酸合成酵素（delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)）delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)（δ-アミノレブリン酸合成酵素） とそのヘムによるフィードバック）を迂回して経路に入るため、腫瘍細胞内で光感受性 heat/light-sensitive 光感受性（heat/light-sensitive） heat/light-sensitive（光感受性） 物質のプロトポルフィリンIXprotoporphyrin IXプロトポルフィリンIX（protoporphyrin IX）protoporphyrin IX（プロトポルフィリンIX）が蓄積する。ここへ光を当てて活性酸素 reactive oxygen species 活性酸素（reactive oxygen species） reactive oxygen species（活性酸素） を生じさせ、腫瘍細胞を選択的に破壊するのが光線力学療法photodynamic therapy光線力学療法（photodynamic therapy）photodynamic therapy（光線力学療法）である²。プロトポルフィリンIXprotoporphyrin IX プロトポルフィリンIX（protoporphyrin IX）protoporphyrin IX（プロトポルフィリンIX） の吸収極大 absorption maximum 吸収極大（absorption maximum） absorption maximum（吸収極大） は約410 nmの青色域だが、組織深達性のよい約630 nmの赤色光が実際には多く用いられる。

• 有効なのは皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌）のうち表在性の病変：表在型 superficial BCC表在型（superficial BCC） superficial BCC（表在型）基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌）・Bowen病Bowen diseaseBowen病（Bowen disease）Bowen disease（Bowen病）・日光角化症actinic keratosis, AK日光角化症（actinic keratosis, AK）actinic keratosis, AK（日光角化症）。²
• 侵襲的な基底細胞癌 basal cell carcinoma, BCC 基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC） basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌） の亜型や浸潤性の有棘細胞癌squamous cell carcinoma有棘細胞癌（squamous cell carcinoma）squamous cell carcinoma（有棘細胞癌）には適さない（光と薬剤が深部まで届かない）。²

赤血球の死とヘムの分解

赤血球の寿命は約120日。老化した赤血球は主に脾臓のマクロファージで処理され、ヘムが分解される。ヘムから外れた鉄は再利用に回り、ポルフィリンporphyrin ポルフィリン（porphyrin）porphyrin（ポルフィリン） 環はビリルビンとして肝から胆汁へ、さらに腸で変換されて便・尿へ出る。

flowchart TD
  HEME["ヘム"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heme oxygenase'>ヘムオキシゲナーゼ</span><br>O₂・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='methenyl bridge'>メテニル架橋</span>を開裂しCOと Fe²⁺ を放出"| BV["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biliverdin'>ビリベルジン</span>"]
  BV -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biliverdin reductase'>ビリベルジン還元酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span> → NADP⁺"| UCB["ビリルビン<br>Z,Z配置・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intramolecular hydrogen bond'>分子内水素結合</span>で疎水性"]
  UCB -->|"血中ではアルブミンに結合して肝へ運ばれる<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='indirect bilirubin'>間接ビリルビン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unconjugated'>非抱合型</span>"| UCBL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in the hepatocyte'>肝細胞内</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unconjugated bilirubin'>非抱合型ビリルビン</span>"]
  UCBL -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='UDP-glucuronosyltransferase, UGT'>UDP-グルクロン酸転移酵素</span><br>UDP-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucuronic acid'>グルクロン酸</span> → UDP"| CB["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conjugated bilirubin'>抱合型ビリルビン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct bilirubin'>直接ビリルビン</span>・水溶性"]
  CB -->|"ATP依存性の能動輸送<br>肝細胞 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile canaliculus'>毛細胆管</span>"| BILE["胆汁中の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conjugated bilirubin'>抱合型ビリルビン</span>"]
  BILE -->|"腸内細菌の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-glucuronidase'>β-グルクロニダーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucuronic acid'>グルクロン酸</span>を外す"| UCBI["腸内の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unconjugated bilirubin'>非抱合型ビリルビン</span>"]
  UCBI -->|"腸内細菌による還元<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='vinyl group'>ビニル基</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethyl group'>エチル基</span>など"| UBG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urobilinogen'>ウロビリノーゲン</span>"]
  UBG -->|"一部が再吸収され腎から排泄<br>酸化（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>）"| URB["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urobilin'>ウロビリン</span><br>尿の黄色"]
  UBG -->|"腸内細菌によるさらなる還元"| SBG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stercobilinogen'>ステルコビリノーゲン</span>"]
  SBG -->|"酸化（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>）"| SB["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stercobilin'>ステルコビリン</span><br>便の褐色"]

• ヘムオキシゲナーゼheme oxygenase ヘムオキシゲナーゼ（heme oxygenase）heme oxygenase（ヘムオキシゲナーゼ） 反応は遊離ヘム free heme 遊離ヘム（free heme） free heme（遊離ヘム） の毒性から保護し、一酸化炭素carbon monoxide, CO 一酸化炭素（carbon monoxide, CO）carbon monoxide, CO（一酸化炭素） （CO）を副産物として放出する。
• ビリルビンはZ,Z配置で分子内水素結合 intramolecular hydrogen bond 分子内水素結合（intramolecular hydrogen bond） intramolecular hydrogen bond（分子内水素結合） を形成し、分子表面全体が疎水性になる（→水に溶けず、アルブミンに結合して運ばれる）。
• 腸管でのさらなる代謝：再吸収されたウロビリノーゲン urobilinogen ウロビリノーゲン（urobilinogen） urobilinogen（ウロビリノーゲン） の一部は血中に戻り、酸化されてウロビリンurobilinウロビリン（urobilin）urobilin（ウロビリン）となり腎から排泄される。再吸収されなかった分は腸内でステルコビリンstercobilinステルコビリン（stercobilin）stercobilin（ステルコビリン）となり糞便中に排泄される（便の色の由来）。

ビリルビンの臨床的意義

⭐ 血清総ビリルビン total bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin） total bilirubin（総ビリルビン） の基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） は測定法・施設で異なる（例：<26 µmol/L、本科目の測定実習のキットでは<21 µmol/L）。生理的な総ビリルビン total bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin） total bilirubin（総ビリルビン） は0.2〜1 mg/dL（3.4〜17.1 µmol/L）程度で、大部分が非抱合型 unconjugated 非抱合型（unconjugated） unconjugated（非抱合型） である。成人では約43 µmol/L（2.5 mg/dL）を超えると強膜sclera強膜（sclera）sclera（強膜）・粘膜・皮膚の黄染 icteric discoloration (yellowing) 黄染（icteric discoloration (yellowing)） icteric discoloration (yellowing)（黄染） として認められるのが黄疸の古典的な定義である³。新生児では約85 µmol/L（5 mg/dL）を超えて初めて黄疸が目立つとされる。組織ビリルビンは通常<50 nmol/L。

新生児黄疸と光線療法

胎児赤血球fetal red blood cell 胎児赤血球（fetal red blood cell）fetal red blood cell（胎児赤血球） の寿命は約70日（成人赤血球より短い）で、HbFHbF（fetal hemoglobin）からHbAへの入れ替わりに伴い赤血球破壊 red cell destruction 赤血球破壊（red cell destruction） red cell destruction（赤血球破壊） が増加する。加えて新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） は肝のUDP-グルクロン酸転移酵素UDP-glucuronosyltransferase, UGT UDP-グルクロン酸転移酵素（UDP-glucuronosyltransferase, UGT）UDP-glucuronosyltransferase, UGT（UDP-グルクロン酸転移酵素） 活性が未成熟なため、間接ビリルビンindirect bilirubin 間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン） が処理しきれず蓄積しやすい。

⚠️ 核黄疸kernicterus 核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸） は非抱合型ビリルビン unconjugated bilirubin 非抱合型ビリルビン（unconjugated bilirubin） unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン） の脳への毒性。 疎水性の非抱合型ビリルビン unconjugated bilirubin 非抱合型ビリルビン（unconjugated bilirubin） unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン） は血液脳関門を通過でき、重度の高ビリルビン血症 Hyperbilirubinemia 高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia） Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） では中枢神経系に沈着し核黄疸 kernicterus 核黄疸（kernicterus） kernicterus（核黄疸） （神経症状を伴う重篤な黄疸）を起こす。

治療：青色光により、ビリルビンから配置異性体 isomer 異性体（isomer） isomer（異性体） と、より速く排泄される構造異性体 structural isomer構造異性体（structural isomer） structural isomer（構造異性体）ルミルビンlumirubinルミルビン（lumirubin）lumirubin（ルミルビン）などが生じる。これらは抱合を経ずに排泄されやすくなり、非抱合型ビリルビンunconjugated bilirubin 非抱合型ビリルビン（unconjugated bilirubin）unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン） 濃度を下げる。⁴

flowchart TD
  ZZ["ビリルビン<br>Z,Z配置・疎水性"] -->|"青色光（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='photoisomerization'>光異性化</span>）<br>可逆"| ZE["配置<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isomer'>異性体</span><br>Z,E体"]
  ZZ -->|"青色光（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>な光環化）<br>不可逆"| LR["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lumirubin'>ルミルビン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='structural isomer'>構造異性体</span>"]
  ZE -->|"抱合を経ず胆汁へ"| EX["胆汁・尿へ排泄"]
  LR -->|"抱合を経ず胆汁・尿へ<br>より速い"| EX

まとめ

• 遊離鉄free iron 遊離鉄（free iron）free iron（遊離鉄） はFenton反応 Fenton reaction Fenton反応（Fenton reaction） Fenton reaction（Fenton反応） で活性酸素 reactive oxygen species 活性酸素（reactive oxygen species） reactive oxygen species（活性酸素） を生みフェロトーシス ferroptosis フェロトーシス（ferroptosis） ferroptosis（フェロトーシス） を招くため、常にタンパク結合 protein binding タンパク結合（protein binding） protein binding（タンパク結合） 状態で扱われる。
• フェリチンferritin フェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン） （FtH=フェロキシダーゼ、FtL=貯蔵）が鉄を無毒化して貯蔵。ヘプシジンhepcidin ヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン） -フェロポーチン ferroportin フェロポーチン（ferroportin） ferroportin（フェロポーチン） 系が全身の鉄バランスを、IRP/IRE系が細胞内鉄を調節する。
• ヘム合成heme synthesis ヘム合成（heme synthesis）heme synthesis（ヘム合成） の律速はδ-アミノレブリン酸合成酵素 delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS) δ-アミノレブリン酸合成酵素（delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)） delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS)（δ-アミノレブリン酸合成酵素） （B6依存）。ALAS1（ハウスキーピング型、ヘムでフィードバック）とALAS2（赤芽球特異的、鉄依存）の使い分けが重要。ポルフィリン症porphyriaポルフィリン症（porphyria）porphyria（ポルフィリン症）・鉛中毒lead poisoning 鉛中毒（lead poisoning）lead poisoning（鉛中毒） は経路の障害例で、欠損段より上流の中間体がたまる。
• 光線力学療法photodynamic therapy 光線力学療法（photodynamic therapy）photodynamic therapy（光線力学療法） は外から与えたδ-アミノレブリン酸 aminolevulinic acid (ALA) アミノレブリン酸（aminolevulinic acid (ALA)） aminolevulinic acid (ALA)（アミノレブリン酸） がプロトポルフィリンIX protoporphyrin IX プロトポルフィリンIX（protoporphyrin IX） protoporphyrin IX（プロトポルフィリンIX） として腫瘍にたまる性質を使い、表在性の皮膚腫瘍に用いる。
• 赤血球死後 post-mortem死後（post-mortem） post-mortem（死後）、ヘムオキシゲナーゼheme oxygenase ヘムオキシゲナーゼ（heme oxygenase）heme oxygenase（ヘムオキシゲナーゼ） →ビリベルジン還元酵素 biliverdin reductase ビリベルジン還元酵素（biliverdin reductase） biliverdin reductase（ビリベルジン還元酵素） でビリルビンが生成、肝でグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） 後に排泄。
• 溶血性貧血=間接ビリルビン indirect bilirubin 間接ビリルビン（indirect bilirubin） indirect bilirubin（間接ビリルビン） ↑（尿中ビリルビン陰性）、閉塞性黄疸obstructive jaundice 閉塞性黄疸（obstructive jaundice）obstructive jaundice（閉塞性黄疸） =直接ビリルビン direct bilirubin 直接ビリルビン（direct bilirubin） direct bilirubin（直接ビリルビン） ↑（ウロビリノーゲンurobilinogen ウロビリノーゲン（urobilinogen）urobilinogen（ウロビリノーゲン） 欠如）。成人の黄疸は約43 µmol/L超で目に見える。
• 新生児黄疸neonatal jaundice 新生児黄疸（neonatal jaundice）neonatal jaundice（新生児黄疸） は肝酵素 liver enzymes 肝酵素（liver enzymes） liver enzymes（肝酵素） 未成熟＋胎児赤血球 fetal red blood cell 胎児赤血球（fetal red blood cell） fetal red blood cell（胎児赤血球） の短寿命による。青色光で配置異性体 isomer異性体（isomer） isomer（異性体）・ルミルビンlumirubin ルミルビン（lumirubin）lumirubin（ルミルビン） などを生じさせ排泄を促す。