肝機能障害（1）

🧠 肝障害は「急性では完全修復し得るが、反復・持続すると組織が作り替えられる」と捉える。 慢性障害では星状細胞stellate cell星状細胞（stellate cell）stellate cell（星状細胞）が筋線維芽細胞myofibroblast筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞）様に活性化して線維化→肝硬変→HCCへ向かう組織リモデリング tissue remodeling 組織リモデリング（tissue remodeling） tissue remodeling（組織リモデリング） が本質である。検査は「①肝細胞傷害 hepatocellular injury 肝細胞傷害（hepatocellular injury） hepatocellular injury（肝細胞傷害） （AST・ALT）②胆汁うっ滞（ALP・GGT・ビリルビン）③合成能（アルブミン・凝固）」の3軸で読む。アンモニアは肝性脳症の補助所見だが、単独で診断や重症度を決めない。

肝の機能

• 代謝:
  • 糖質（血糖管理glycemic control血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理））
  • 脂質
  • 蛋白（アルブミン、凝固因子、急性期蛋白acute-phase protein急性期蛋白（acute-phase protein）acute-phase protein（急性期蛋白））
• 解毒/活性化:
  • ビリルビン・アンモニア・ステロイド不活化
  • ビタミンDの25-水酸化（最終活性化は腎）
  • 薬物生体内変換drug biotransformation薬物生体内変換（drug biotransformation）drug biotransformation（薬物生体内変換）
• 内分泌:
  • ビタミンD
  • IGF-1/2
  • ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）
• 排泄: 胆汁。
• 貯蔵:
  • グリコーゲン
  • ビタミンAvitamin AビタミンA（vitamin A）vitamin A（ビタミンA）
  • 金属

肝・胆道疾患の原因

⚠️ アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） （パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール））中毒による急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） は、血中濃度確定や中毒の疑いが残る段階でもN-アセチルシステインN-acetylcysteine, NAC N-アセチルシステイン（N-acetylcysteine, NAC）N-acetylcysteine, NAC（N-アセチルシステイン） （NAC）を早期に開始する。 肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） の適応はKing's College criteriaなどの予後基準で判断するが、感度は完全ではなく（メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） で感度約58%）、基準を満たさない例でも死亡し得る²。そのため基準充足を待たずに移植施設へ早期相 early phase 早期相（early phase） early phase（早期相） 談する。

検査（3軸で読む）

• ①肝細胞の壊れ: トランスアミナーゼtransaminases トランスアミナーゼ（transaminases）transaminases（トランスアミナーゼ） （ALT、AST）。AST/ALT比（De Ritis比De Ritis ratioDe Ritis比（De Ritis ratio）De Ritis ratio（De Ritis比））が2以上ならアルコール性肝障害を示唆するが、進行した肝硬変でも比が再上昇 rebound 再上昇（rebound） rebound（再上昇） し得るため、比だけで病因を決めない³。
• ②胆汁の流れ:
  • 抱合型／非抱合型unconjugated非抱合型（unconjugated）unconjugated（非抱合型）ビリルビン
  • 胆汁酸
  • ALP・GGT（胆汁うっ滞で↑）
• ③合成能:
  • アルブミン
  • 凝固因子（プロトロンビン時間prothrombin time, PTプロトロンビン時間（prothrombin time, PT）prothrombin time, PT（プロトロンビン時間）・PT/INR）

💡 AST・ALTは「肝機能検査」と呼ばれることが多いが、実際に測っているのは肝細胞からの逸脱＝傷害であり、合成能そのものではない。 合成能は①ではなく③のアルブミン・PT/INR（ビリルビンは②の排泄能）で評価する。劇症肝炎fulminant hepatitis 劇症肝炎（fulminant hepatitis）fulminant hepatitis（劇症肝炎） の終末期のように肝細胞量 hepatocyte mass 肝細胞量（hepatocyte mass） hepatocyte mass（肝細胞量） そのものが枯渇すると、逸脱する酵素自体が減ってAST・ALTはむしろ低下する一方、合成能・排泄能はさらに悪化し続けることがある——数値の低下を短絡的に「改善」と読まない。

アンモニアは合成能検査ではなく、門脈体循環シャントportosystemic shunts 門脈体循環シャント（portosystemic shunts）portosystemic shunts（門脈体循環シャント） と解毒障害を背景とする肝性脳症の補助所見である。高値だけでは肝性脳症を診断できず、値と臨床的重症度 clinical severity 臨床的重症度（clinical severity） clinical severity（臨床的重症度） も必ずしも対応しない。

肝線維化の評価

肝生検liver biopsy 肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検） は組織診断のゴールドスタンダード gold standard ゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード） だが侵襲的で出血などの合併症リスク risk of complications 合併症リスク（risk of complications） risk of complications（合併症リスク） があり、日常のスクリーニングに用いる唯一の方法ではない。まずFIB-4 index（年齢・AST・ALT・血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） から算出）やNAFLD fibrosis scoreなどの非侵襲的スコア non-invasive score 非侵襲的スコア（non-invasive score） non-invasive score（非侵襲的スコア） で線維化リスクを層別化し、低リスク例は不要な専門紹介を避ける。中間〜高リスク例は肝硬度測定 liver stiffness measurement 肝硬度測定（liver stiffness measurement） liver stiffness measurement（肝硬度測定） （エラストグラフィelastographyエラストグラフィ（elastography）elastography（エラストグラフィ））で精査し、なお不確実で治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） 決定に組織診断が必要な場合に限り肝生検 liver biopsy 肝生検（liver biopsy） liver biopsy（肝生検） を検討する⁴（詳細な運用はMASLDの診断アルゴリズムを参照）。

肝障害の機序（急性・慢性）

flowchart TD
  ACU["急性：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adverse effects'>有害作用</span>（エタノール/HAV/毒素/薬）"] --> A2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocyte death'>肝細胞死</span> → ROS/PAMP → Kupffer＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune activation'>免疫活性化</span>"]
  A2 --> A3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stellate cell'>星状細胞</span>活性化（ECM/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>成長因子</span>）→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='stellate cell'>星状細胞</span>アポトーシス"]
  A3 --> A4{"原因除去と再生が十分か"}
  A4 -->|"はい"| A5["restitutio ad integrum（完全修復）"]
  A4 -->|"いいえ"| A6["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute liver failure, ALF'>急性肝不全</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protraction disorder'>遷延障害</span>"]
  CHR["慢性：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue remodeling'>組織リモデリング</span>（HBV・HCV・MASLD・アルコール）"] --> C2["慢性炎症・再生機構が抑制"]
  C2 --> C3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stellate cell'>星状細胞</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='myofibroblast'>筋線維芽細胞</span> → 早期線維化"]
  C3 --> C4["線維化 → 血流障害 → 低酸素→ 炎症悪化（悪循環）"]
  C4 --> C5["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='advanced fibrosis'>進行線維化</span> → 肝硬変 → HCC"]

• 急性: 有害作用adverse effects有害作用（adverse effects）adverse effects（有害作用） → 肝細胞死hepatocyte death肝細胞死（hepatocyte death）hepatocyte death（肝細胞死） → メディエーター（ROS、PAMP）→ Kupffer＋免疫活性化 immune activation免疫活性化（immune activation） immune activation（免疫活性化） → 星状細胞stellate cell 星状細胞（stellate cell）stellate cell（星状細胞） 活性化。原因除去と再生が十分なら完全修復し得るが、傷害が強ければ急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） に至る。
• 慢性: 障害 → 慢性炎症 → 再生機構抑制 → 星状細胞stellate cell星状細胞（stellate cell）stellate cell（星状細胞） → 筋線維芽細胞myofibroblast筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞） → 線維化 → 血流障害 → 低酸素（炎症悪化）→ 肝硬変。

ウイルス性肝炎

💡 B型肝炎の慢性化率が年齢で逆転することは、乳幼児期のワクチン接種を優先する根拠になる。 成人の急性B型肝炎は多くが自然治癒するのに対し、C型肝炎は成人の感染でも過半数が慢性化する——「急性肝炎Acute Hepatitis 急性肝炎（Acute Hepatitis）Acute Hepatitis（急性肝炎） が慢性化しやすいのはどちらか」は、感染した年齢を抜きにしては答えられない。

まとめ

• 肝は代謝・解毒/活性化・内分泌・胆汁排泄・貯蔵を担う。
• 肝障害の原因は代謝性・蓄積性metabolic 蓄積性（metabolic）metabolic（蓄積性） （MASLD、ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）、Wilson病Wilson diseaseWilson病（Wilson disease）Wilson disease（Wilson病）、α1-アンチトリプシン欠損症alpha-1 antitrypsin deficiencyα1-アンチトリプシン欠損症（alpha-1 antitrypsin deficiency）alpha-1 antitrypsin deficiency（α1-アンチトリプシン欠損症））、感染性（HAV・HBV・HCV）、中毒性toxic中毒性（toxic）toxic（中毒性）・薬剤性（アルコール、パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール））、胆汁うっ滞、自己免疫性、循環障害性circulatory 循環障害性（circulatory）circulatory（循環障害性） に分けて考える。
• 検査は3軸で読む：①肝細胞傷害 hepatocellular injury 肝細胞傷害（hepatocellular injury） hepatocellular injury（肝細胞傷害） （AST・ALT）②胆汁うっ滞（ALP・GGT・ビリルビン）③合成能（アルブミン・PT/INR）。AST・ALTは傷害の指標で、合成能ではない。アンモニア高値だけで肝性脳症を診断しない。
• 線維化は非侵襲的スコア non-invasive score 非侵襲的スコア（non-invasive score） non-invasive score（非侵襲的スコア） （FIB-4など）→エラストグラフィ elastography エラストグラフィ（elastography） elastography（エラストグラフィ） →必要時のみ肝生検 liver biopsy肝生検（liver biopsy） liver biopsy（肝生検）、の段階で評価する。
• 急性障害は原因除去と再生が十分なら完全修復し得る。慢性障害では星状細胞 stellate cell 星状細胞（stellate cell） stellate cell（星状細胞） が筋線維芽細胞 myofibroblast 筋線維芽細胞（myofibroblast） myofibroblast（筋線維芽細胞） へ活性化し、線維化→肝硬変→HCCへ進む。
• パラセタモールparacetamol パラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール） 中毒では NAC を早期に開始し、King’s College criteria の充足を待たずに移植施設へ相談する。