肝機能障害（1）

🧠 肝障害は「急性では完全修復し得るが、反復・持続すると組織が作り替えられる」と捉える。 慢性障害では星状細胞stellate cell星状細胞（stellate cell）stellate cell（星状細胞）が筋線維芽細胞myofibroblast筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞）様に活性化して線維化→肝硬変→HCCHCC（hepatocellular carcinoma）へ向かう組織リモデリング tissue remodeling 組織リモデリング（tissue remodeling） tissue remodeling（組織リモデリング） が本質である。検査は「①肝細胞傷害 hepatocellular injury 肝細胞傷害（hepatocellular injury） hepatocellular injury（肝細胞傷害） （ASTAST（aspartate aminotransferase）・ALTALT（alanine aminotransferase））②胆汁うっ滞（ALPALP（alkaline phosphatase）・GGTGGT（gamma-glutamyl transferase）・ビリルビン）③合成能（アルブミン・凝固）」の3軸で読む。アンモニアは肝性脳症の補助所見だが、単独で診断や重症度を決めない。

肝の機能

• 代謝:
  • 糖質（血糖管理glycemic control血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理））
  • 脂質
  • 蛋白（アルブミン、凝固因子、急性期蛋白acute-phase急性期蛋白（acute-phase）acute-phase（急性期蛋白））
• 解毒/活性化:
  • ビリルビン・アンモニア・ステロイド不活化
  • ビタミンDの25-水酸化（最終活性化は腎）
  • 薬物生体内変換drug biotransformation薬物生体内変換（drug biotransformation）drug biotransformation（薬物生体内変換）
• 内分泌:
  • ビタミンD
  • IGF-1/2
  • ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）
• 排泄: 胆汁。
• 貯蔵:
  • グリコーゲン
  • ビタミンAvitamin AビタミンA（vitamin A）vitamin A（ビタミンA）
  • 金属

肝・胆道疾患の原因

⚠️ アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） （パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール））中毒による急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） は、血中濃度確定や中毒の疑いが残る段階でもN-アセチルシステインN-acetylcysteine, NAC N-アセチルシステイン（N-acetylcysteine, NAC）N-acetylcysteine, NAC（N-アセチルシステイン） （NAC）を早期に開始する。 肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） の適応はKing's College criteriaなどの予後基準で判断するが、感度は完全ではなく（メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） で感度約58%）、基準を満たさない例でも死亡し得る²。そのため基準充足を待たずに移植施設へ早期相 early phase 早期相（early phase） early phase（早期相） 談する。

検査（3軸で読む）

• ①肝細胞の壊れ: トランスアミナーゼtransaminases トランスアミナーゼ（transaminases）transaminases（トランスアミナーゼ） （ALT、AST）。AST/ALT比（De Ritis比De Ritis ratioDe Ritis比（De Ritis ratio）De Ritis ratio（De Ritis比））が2以上ならアルコール性肝障害を示唆するが、進行した肝硬変でも比が再上昇 rebound 再上昇（rebound） rebound（再上昇） し得るため、比だけで病因を決めない³。
• ②胆汁の流れ:
  • 抱合型／非抱合型unconjugated非抱合型（unconjugated）unconjugated（非抱合型）ビリルビン
  • 胆汁酸
  • ALP・GGT（胆汁うっ滞で↑）
• ③合成能:
  • アルブミン
  • 凝固因子（プロトロンビン時間prothrombin time, PTプロトロンビン時間（prothrombin time, PT）prothrombin time, PT（プロトロンビン時間）・PTPT（prothrombin time）/INRINR（international normalized ratio））

💡 AST・ALTは「肝機能検査」と呼ばれることが多いが、実際に測っているのは肝細胞からの逸脱＝傷害であり、合成能そのものではない。 合成能は①ではなく③のアルブミン・PT/INR（ビリルビンは②の排泄能）で評価する。劇症肝炎fulminant hepatitis 劇症肝炎（fulminant hepatitis）fulminant hepatitis（劇症肝炎） の終末期のように肝細胞量そのものが枯渇すると、逸脱する酵素自体が減ってAST・ALTはむしろ低下する一方、合成能・排泄能はさらに悪化し続けることがある——数値の低下を短絡的に「改善」と読まない。

アンモニアは合成能検査ではなく、門脈体循環シャントportosystemic shunts 門脈体循環シャント（portosystemic shunts）portosystemic shunts（門脈体循環シャント） と解毒障害を背景とする肝性脳症の補助所見である。高値だけでは肝性脳症を診断できず、値と臨床的重症度も必ずしも対応しない。

肝線維化の評価

肝生検liver biopsy 肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検） は組織診断のゴールドスタンダード gold standard ゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード） だが侵襲的で出血などの合併症リスク risk of complications 合併症リスク（risk of complications） risk of complications（合併症リスク） があり、日常のスクリーニングに用いる唯一の方法ではない。まずFIB-4 index（年齢・AST・ALT・血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） から算出）やNAFLD fibrosis scoreなどの非侵襲的スコアで線維化リスクを層別化し、低リスク例は不要な専門紹介を避ける。中間〜高リスク例は肝硬度測定 liver stiffness measurement 肝硬度測定（liver stiffness measurement） liver stiffness measurement（肝硬度測定） （エラストグラフィelastographyエラストグラフィ（elastography）elastography（エラストグラフィ））で精査し、なお不確実で治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） 決定に組織診断が必要な場合に限り肝生検 liver biopsy 肝生検（liver biopsy） liver biopsy（肝生検） を検討する⁴（詳細な運用はMASLDの診断アルゴリズムを参照）。

肝障害の機序（急性・慢性）

flowchart TD
  ACU["急性：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adverse effects'>有害作用</span>（エタノール/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis A virus'>HAV</span>/毒素/薬）"] --> A2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocyte death'>肝細胞死</span> → ROS/PAMP → Kupffer＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune activation'>免疫活性化</span>"]
  A2 --> A3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stellate cell'>星状細胞</span>活性化（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular matrix'>ECM</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>成長因子</span>）→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='stellate cell'>星状細胞</span>アポトーシス"]
  A3 --> A4{"原因除去と再生が十分か"}
  A4 -->|"はい"| A5["restitutio ad integrum（完全修復）"]
  A4 -->|"いいえ"| A6["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute liver failure, ALF'>急性肝不全</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protraction disorder'>遷延障害</span>"]
  CHR["慢性：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue remodeling'>組織リモデリング</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis C virus'>HCV</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease'>MASLD</span>・アルコール）"] --> C2["慢性炎症・再生機構が抑制"]
  C2 --> C3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stellate cell'>星状細胞</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='myofibroblast'>筋線維芽細胞</span> → 早期線維化"]
  C3 --> C4["線維化 → 血流障害 → 低酸素→ 炎症悪化（悪循環）"]
  C4 --> C5["進行線維化 → 肝硬変 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular carcinoma'>HCC</span>"]

• 急性: 有害作用adverse effects有害作用（adverse effects）adverse effects（有害作用） → 肝細胞死hepatocyte death肝細胞死（hepatocyte death）hepatocyte death（肝細胞死） → メディエーター（ROS、PAMP）→ Kupffer＋免疫活性化 immune activation免疫活性化（immune activation） immune activation（免疫活性化） → 星状細胞stellate cell 星状細胞（stellate cell）stellate cell（星状細胞） 活性化。原因除去と再生が十分なら完全修復し得るが、傷害が強ければ急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） に至る。
• 慢性: 障害 → 慢性炎症 → 再生機構抑制 → 星状細胞stellate cell星状細胞（stellate cell）stellate cell（星状細胞） → 筋線維芽細胞myofibroblast筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞） → 線維化 → 血流障害 → 低酸素（炎症悪化）→ 肝硬変。

ウイルス性肝炎

💡 B型肝炎の慢性化率が年齢で逆転することは、乳幼児期のワクチン接種を優先する根拠になる。 成人の急性B型肝炎は多くが自然治癒するのに対し、C型肝炎は成人の感染でも過半数が慢性化する——「急性肝炎Acute Hepatitis 急性肝炎（Acute Hepatitis）Acute Hepatitis（急性肝炎） が慢性化しやすいのはどちらか」は、感染した年齢を抜きにしては答えられない。

まとめ

• 肝は代謝・解毒/活性化・内分泌・胆汁排泄・貯蔵を担う。
• 肝障害の原因は代謝性・蓄積性metabolic 蓄積性（metabolic）metabolic（蓄積性） （MASLD、ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）、Wilson病Wilson diseaseWilson病（Wilson disease）Wilson disease（Wilson病）、α1-アンチトリプシン欠損症alpha-1 antitrypsin deficiencyα1-アンチトリプシン欠損症（alpha-1 antitrypsin deficiency）alpha-1 antitrypsin deficiency（α1-アンチトリプシン欠損症））、感染性（HAV・HBV・HCV）、中毒性toxic中毒性（toxic）toxic（中毒性）・薬剤性（アルコール、パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール））、胆汁うっ滞、自己免疫性、循環障害性circulatory 循環障害性（circulatory）circulatory（循環障害性） に分けて考える。
• 検査は3軸で読む：①肝細胞傷害 hepatocellular injury 肝細胞傷害（hepatocellular injury） hepatocellular injury（肝細胞傷害） （AST・ALT）②胆汁うっ滞（ALP・GGT・ビリルビン）③合成能（アルブミン・PT/INR）。AST・ALTは傷害の指標で、合成能ではない。アンモニア高値だけで肝性脳症を診断しない。
• 線維化は非侵襲的スコア（FIB-4FIB-4（Fibrosis-4 index）など）→エラストグラフィ elastography エラストグラフィ（elastography） elastography（エラストグラフィ） →必要時のみ肝生検 liver biopsy肝生検（liver biopsy） liver biopsy（肝生検）、の段階で評価する。
• 急性障害は原因除去と再生が十分なら完全修復し得る。慢性障害では星状細胞 stellate cell 星状細胞（stellate cell） stellate cell（星状細胞） が筋線維芽細胞 myofibroblast 筋線維芽細胞（myofibroblast） myofibroblast（筋線維芽細胞） へ活性化し、線維化→肝硬変→HCCへ進む。
• パラセタモールparacetamol パラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール） 中毒では NAC を早期に開始し、King’s College criteria の充足を待たずに移植施設へ相談する。