α1アンチトリプシン欠乏症

🧠 全体像：α1アンチトリプシン欠乏症 alpha-1 antitrypsin deficiency α1アンチトリプシン欠乏症（alpha-1 antitrypsin deficiency） alpha-1 antitrypsin deficiency（α1アンチトリプシン欠乏症） （AATD）は「1つの蛋白変異が、肺と肝に正反対の機序で障害を起こす」病気として覚える。肺では変異AATが好中球エラスターゼ neutrophil elastase, NE 好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE） neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ） を抑えられずプロテアーゼ過剰により肺胞壁 alveolar wall 肺胞壁（alveolar wall） alveolar wall（肺胞壁） が壊れて（下肺野lower lung field 下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野） 優位の汎小葉性肺気腫）、肝では変異AATそのものが肝細胞小胞体に蓄積して肝炎・肝硬変を起こす。若年発症・下肺野lower lung field 下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野） 優位の気腫や原因不明の肝疾患をみたら想起 retrieval 想起（retrieval） retrieval（想起） し（ただし診断が遅れて高齢・上葉upper lobe 上葉（upper lobe）upper lobe（上葉） 優位の気腫で見つかる例もあるため、COPDCOPD（chronic obstructive pulmonary disease）では全例の検査が推奨される）、血清AAT値とSERPINA1遺伝子型で診断する。

病態

SERPINA1遺伝子は常染色体共優性codominant共優性（codominant）codominant（共優性）（両アレルの組合せで血中濃度・重症度が決まる）に遺伝し、肝で産生されるプロテアーゼ阻害物質 protease inhibitor プロテアーゼ阻害物質（protease inhibitor） protease inhibitor（プロテアーゼ阻害物質） α1アンチトリプシン alpha-1 antitrypsin α1アンチトリプシン（alpha-1 antitrypsin） alpha-1 antitrypsin（α1アンチトリプシン） （AAT）をコードする。AATは主に好中球エラスターゼ neutrophil elastase, NE 好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE） neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ） を阻害し、正常な肺組織を炎症時の蛋白分解 proteolysis 蛋白分解（proteolysis） proteolysis（蛋白分解） から守っている。

flowchart TD
    A["SERPINA1変異（例：Z対立遺伝子）"] --> B["異常構造のAAT蛋白が産生される"]
    B --> C["肝細胞小胞体内でAATが重合・蓄積"]
    B --> D["血中へ分泌されるAATが減少"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular injury'>肝細胞傷害</span>：肝炎・線維化・肝硬変・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular carcinoma, HCC'>肝細胞癌</span>"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutrophil elastase, NE'>好中球エラスターゼ</span>が抑制されない"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alveolar wall'>肺胞壁</span>の弾性線維が分解される"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower lung field'>下肺野</span>優位の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='panacinar emphysema'>汎小葉性肺気腫</span>"]

• 肝：変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） （代表はZアレル）のAATは正常な立体構造 conformational 立体構造（conformational） conformational（立体構造） を取れず、肝細胞内in the hepatocyte 肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内） で重合してPAS陽性 PAS-positivePAS陽性（PAS-positive） PAS-positive（PAS陽性）・ジアスターゼ抵抗性diastase-resistant ジアスターゼ抵抗性（diastase-resistant）diastase-resistant（ジアスターゼ抵抗性） の球状封入体 globular inclusion 球状封入体（globular inclusion） globular inclusion（球状封入体） として蓄積する。この蓄積そのものが肝細胞傷害 hepatocellular injury 肝細胞傷害（hepatocellular injury） hepatocellular injury（肝細胞傷害） の原因となる（獲得機能性の障害）。
• 肺：血中・肺胞へ分泌されるAATが不足し、喫煙・感染などで動員される好中球のエラスターゼ elastase エラスターゼ（elastase） elastase（エラスターゼ） 活性を抑えられず、肺胞壁alveolar wall 肺胞壁（alveolar wall）alveolar wall（肺胞壁） の弾性線維が持続的に破壊される（喪失機能性の障害）。喫煙はエラスターゼ elastase エラスターゼ（elastase） elastase（エラスターゼ） 負荷を増やし、AATの抗プロテアーゼ antiprotease 抗プロテアーゼ（antiprotease） antiprotease（抗プロテアーゼ） 活性も酸化的に低下させるため、破壊を著しく加速する。

遺伝型と重症度

💡 PiZZでも肺気腫を発症しない人、逆にPiMZ（保因者）で喫煙により早期に肺気腫を来す人もおり、遺伝型genotype 遺伝型（genotype）genotype（遺伝型） だけで臨床経過を断定できない。喫煙・環境曝露の有無が表現型を大きく修飾する。

臨床像

• 肺：30〜40歳代からの労作時呼吸困難 effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea） effort dyspnea（労作時呼吸困難）、慢性の咳・喘鳴、樽状胸郭barrel chest樽状胸郭（barrel chest）barrel chest（樽状胸郭）、呼吸音低下decreased breath sounds呼吸音低下（decreased breath sounds）decreased breath sounds（呼吸音低下）。喫煙歴の乏しい若年者の気腫、原因不明の気管支拡張症 bronchiectasis気管支拡張症（bronchiectasis） bronchiectasis（気管支拡張症）、家族歴のあるCOPDで疑う。
• 肝：新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） の遷延性黄疸 prolonged jaundice遷延性黄疸（prolonged jaundice） prolonged jaundice（遷延性黄疸）・胆汁うっ滞から、小児期の肝炎、成人期の無症候性肝機能異常 abnormal liver function肝機能異常（abnormal liver function） abnormal liver function（肝機能異常）、肝硬変、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） まで幅広い。肝病変の重症度は肺病変と必ずしも並行しない。
• まれに壊死性脂肪織炎 necrotizing panniculitis 壊死性脂肪織炎（necrotizing panniculitis） necrotizing panniculitis（壊死性脂肪織炎） （皮下結節）や肉芽腫性血管炎 granulomatous vasculitis 肉芽腫性血管炎（granulomatous vasculitis） granulomatous vasculitis（肉芽腫性血管炎） （ANCAANCA（antineutrophil cytoplasmic antibody）関連血管炎の一部）との関連が報告される。

診断

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic obstructive pulmonary disease'>COPD</span>診断時<br>持続性閉塞を伴う成人発症喘息<br>原因不明の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchiectasis'>気管支拡張症</span>"] --> B{"臨床的疑いの強さ"}
    B -->|"高い"| C["SERPINA1の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>シーケンスを<br>最初の検査として行う"]
    B -->|"中等度"| D["血清AAT濃度から始める"]
    D --> E{"23 μmol/L未満か"}
    E -->|"はい"| F["SERPINA1シーケンス"]
    E -->|"いいえ"| G["AATD以外の原因も検討"]
    C --> H["遺伝子型・必要時表現型を統合"]
    F --> H
    H --> I["胸部CTで肺気腫の分布・肝機能検査を評価"]
    I --> J["家族への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cascade screening'>カスケードスクリーニング</span>を検討"]

• GOLDGOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease） 2026はCOPDと診断した全例をAATDについて検査するよう推奨している¹。2025年CTS指針は、COPD診断時の全例、持続性気流閉塞 airflow limitation (airflow obstruction) 気流閉塞（airflow limitation (airflow obstruction)） airflow limitation (airflow obstruction)（気流閉塞） を伴う成人発症喘息、原因不明の気管支拡張症 bronchiectasis 気管支拡張症（bronchiectasis） bronchiectasis（気管支拡張症） を検査対象とすることを条件付きで推奨している²。早発early 早発（early）early（早発） COPD、喫煙量に不釣合いなCOPD、下肺野lower lung field 下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野） 優位汎小葉性肺気腫 panacinar emphysema汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema） panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫）、肝硬変、家族歴は特に疑いが強い。
• 臨床的な疑いが強い場合は、SERPINA1遺伝子のDNADNA（deoxyribonucleic acid）シーケンスを最初の検査として行うことが提案されている（血清AAT濃度と並行して行う手順ではない）。疑いが中等度の場合は血清AAT濃度の測定から始め、<23 μmol/L（<1.2 g/L）ならSERPINA1のDNAシーケンスへ進む²。AATは急性期反応物質 acute-phase reactant 急性期反応物質（acute-phase reactant） acute-phase reactant（急性期反応物質） であり、炎症時の偽正常化 pseudonormalization 偽正常化（pseudonormalization） pseudonormalization（偽正常化） に注意する。
• 胸部X線・CTCT（computed tomography）では過膨張 hyperinflation過膨張（hyperinflation） hyperinflation（過膨張）、横隔膜平低化flattened diaphragm横隔膜平低化（flattened diaphragm）flattened diaphragm（横隔膜平低化）、下肺野lower lung field 下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野） 優位の汎小葉性肺気腫 panacinar emphysema 汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema） panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫） を認める。
• ⚠️ 「若年・下肺野lower lung field下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野）・汎小葉性」は古典像であって必須条件ではない。 GOLD 2026は、診断時の古典的な患者像は45歳未満で下葉優位の汎小葉性肺気腫 panacinar emphysema 汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema） panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫） だが、診断の遅れにより、高齢になって通常のCOPDと同じ分布（上葉upper lobe 上葉（upper lobe）upper lobe（上葉） 優位の小葉中心性 centrilobular小葉中心性（centrilobular） centrilobular（小葉中心性））の肺気腫で見つかるAATD患者もいると述べている¹。画像の分布が典型的でないことを検査を省く理由にしない。
• 肝生検liver biopsy 肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検） を行う場合、PAS陽性PAS-positivePAS陽性（PAS-positive）PAS-positive（PAS陽性）・ジアスターゼ抵抗性diastase-resistant ジアスターゼ抵抗性（diastase-resistant）diastase-resistant（ジアスターゼ抵抗性） の球状封入体 globular inclusion 球状封入体（globular inclusion） globular inclusion（球状封入体） が特徴的である（診断確定には遺伝子型・表現型検査phenotypic test 表現型検査（phenotypic test）phenotypic test（表現型検査） が優先される）。
• AATの異常遺伝子が同定されたら、ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） かホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） かを問わず、第一度近親者first-degree relative 第一度近親者（first-degree relative）first-degree relative（第一度近親者） に遺伝カウンセリングとAATD検査を提案することが提案されている²。保因者と分かった時点でも家族検査の対象になる点に注意する。

治療

flowchart TD
    A["AATD確定診断"] --> B["禁煙・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='passive/secondhand smoking'>受動喫煙</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dust exposure'>粉塵曝露</span>の回避を徹底"]
    B --> C["ワクチン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary rehabilitation'>呼吸リハビリテーション</span>・標準的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic obstructive pulmonary disease'>COPD</span>薬物療法"]
    C --> D{"高度AAT欠乏かつ肺気腫を伴うか"}
    D -->|"非喫煙・禁煙、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='forced expiratory volume in one second'>FEV1</span><80%予測値、肺気腫を伴う、治療が最適化済み"| E["静注AAT補充療法を条件付きで検討"]
    D -->|"該当しない"| F["補充療法は行わず標準治療を継続"]
    E --> G["定期的な肺機能・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>での経過観察"]
    F --> G
    A --> H{"進行性肝疾患・肝不全"}
    H -->|"はい"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver transplantation'>肝移植</span>を評価"]

• 禁煙・曝露回避が最も重要な介入であり、能動喫煙だけでなく受動喫煙 passive/secondhand smoking受動喫煙（passive/secondhand smoking） passive/secondhand smoking（受動喫煙）・職業性occupational 職業性（occupational）occupational（職業性） 粉塵曝露 dust exposure 粉塵曝露（dust exposure） dust exposure（粉塵曝露） も避ける。
• 一般的なCOPD治療（気管支拡張薬bronchodilator気管支拡張薬（bronchodilator）bronchodilator（気管支拡張薬）、インフルエンザ・肺炎球菌ワクチンPneumovax 23肺炎球菌ワクチン（Pneumovax 23）Pneumovax 23（肺炎球菌ワクチン）、呼吸リハビリテーションpulmonary rehabilitation呼吸リハビリテーション（pulmonary rehabilitation）pulmonary rehabilitation（呼吸リハビリテーション））を行う。
• 静注AAT補充療法は、①血清AATが高度低下（<11 μmol/L、<0.57 g/L）、②AAT欠乏に関連するSERPINA1遺伝子型が確認済み、③現在非喫煙者または禁煙済み、④FEV1FEV1（forced expiratory volume in one second）が予測値の80%未満、⑤肺気腫を伴う、⑥COPDに対する薬物・非薬物治療が最適化されている、の全てを満たす患者に条件付きで推奨される。目的はCT肺濃度低下の抑制であり、死亡率改善のエビデンスの確実性は低いことを患者と共有する²。
• 肝疾患に特異的な薬物療法はなく、進行性肝疾患・非代償性肝硬変decompensated cirrhosis非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変）・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） では肝硬変に準じた管理と肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） 評価を行う。移植後は正常なAAT遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） を持つドナー肝により血清AAT値が正常化する。
• 末期肺疾患では肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） を評価する。

まとめ

• AATDは常染色体共優性 autosomal codominant 常染色体共優性（autosomal codominant） autosomal codominant（常染色体共優性） 疾患で、肺は好中球エラスターゼ neutrophil elastase, NE 好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE） neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ） の制御不能によるプロテアーゼ過剰（下肺野lower lung field 下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野） 優位の汎小葉性肺気腫 panacinar emphysema汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema） panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫））、肝は変異蛋白 mutant protein 変異蛋白（mutant protein） mutant protein（変異蛋白） の肝細胞内 in the hepatocyte肝細胞内（in the hepatocyte） in the hepatocyte（肝細胞内）蓄積（肝炎〜肝硬変〜肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌））という対照的な機序で障害される。
• PiZZが最も頻度の高い重症欠乏型だが、喫煙などの環境因子が表現型を大きく修飾するため遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） だけで経過を予測しない。
• 検査対象はCOPDと診断した全例、持続性閉塞を伴う成人発症喘息、原因不明の気管支拡張症 bronchiectasis 気管支拡張症（bronchiectasis） bronchiectasis（気管支拡張症） （いずれも条件付き推奨）。疑いが強ければSERPINA1のDNAシーケンスを最初に行い、疑いが中等度なら血清AAT値から始めて低ければシーケンスへ進む、という2経路で覚える。
• 禁煙・曝露回避と標準的COPD治療が基本で、静注AAT補充療法は非/禁喫煙かつFEV1<80%予測値・肺気腫あり・治療最適化済みという厳格な条件を満たす場合に条件付きで考慮する。