α1アンチトリプシン欠乏症

🧠 全体像：α1アンチトリプシン欠乏症alpha-1 antitrypsin deficiencyα1アンチトリプシン欠乏症（alpha-1 antitrypsin deficiency）alpha-1 antitrypsin deficiency（α1アンチトリプシン欠乏症）（AATD）は「1つの蛋白変異が、肺と肝に正反対の機序で障害を起こす」病気として覚える。肺では変異AATが好中球エラスターゼneutrophil elastase, NE好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE）neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ）を抑えられずプロテアーゼ過剰により肺胞壁が壊れて（下肺野lower lung field下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野）優位の汎小葉性肺気腫panacinar emphysema汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema）panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫））、肝では変異AATそのものが肝細胞小胞体に蓄積して肝炎・肝硬変を起こす。若年発症・下肺野lower lung field下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野）優位の気腫や原因不明の肝疾患をみたら想起retrieval想起（retrieval）retrieval（想起）し、血清AAT値とSERPexposure and response preventionERP（exposure and response prevention）exposure and response prevention（ERP）INA1遺伝子型で診断する。

病態

SERPexposure and response preventionERP（exposure and response prevention）exposure and response prevention（ERP）INA1遺伝子は常染色体共優性codominant共優性（codominant）codominant（共優性）（両アレルの組合せで血中濃度・重症度が決まる）に遺伝し、肝で産生されるプロテアーゼ阻害物質protease inhibitorプロテアーゼ阻害物質（protease inhibitor）protease inhibitor（プロテアーゼ阻害物質）α1アンチトリプシンalpha-1 antitrypsinα1アンチトリプシン（alpha-1 antitrypsin）alpha-1 antitrypsin（α1アンチトリプシン）（AAT）をコードする。AATは主に好中球エラスターゼneutrophil elastase, NE好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE）neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ）を阻害し、正常な肺組織を炎症時の蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解）から守っている。

flowchart TD
    A["S<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exposure and response prevention'>ERP</span>INA1変異（例：Z<span class='jp-term jp-term-diagram' title='opposition'>対立</span>遺伝子）"] --> B["異常構造のAAT蛋白が産生される"]
    B --> C["肝細胞小胞体内でAATが重合・蓄積"]
    B --> D["血中へ分泌されるAATが減少"]
    C --> E["肝細胞傷害：肝炎・線維化・肝硬変・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular carcinoma, HCC'>肝細胞癌</span>"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutrophil elastase, NE'>好中球エラスターゼ</span>が抑制されない"]
    F --> G["肺胞壁の弾性線維が分解される"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower lung field'>下肺野</span>優位の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='panacinar emphysema'>汎小葉性肺気腫</span>"]

• 肝：変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）（代表はZアレル）のAATは正常な立体構造conformational立体構造（conformational）conformational（立体構造）を取れず、肝細胞内in the hepatocyte肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内）で重合してPAS陽性・ジアスターゼ抵抗性diastase-resistantジアスターゼ抵抗性（diastase-resistant）diastase-resistant（ジアスターゼ抵抗性）の球状封入体globular inclusion球状封入体（globular inclusion）globular inclusion（球状封入体）として蓄積する。この蓄積そのものが肝細胞傷害の原因となる（獲得機能性の障害）。
• 肺：血中・肺胞へ分泌されるAATが不足し、喫煙・感染などで動員される好中球のエラスターゼelastaseエラスターゼ（elastase）elastase（エラスターゼ）活性を抑えられず、肺胞壁の弾性線維が持続的に破壊される（喪失機能性の障害）。喫煙はエラスターゼelastaseエラスターゼ（elastase）elastase（エラスターゼ）負荷を増やし、AATの抗プロテアーゼ活性も酸化的に低下させるため、破壊を著しく加速する。

遺伝型と重症度

💡 PiZZでも肺気腫を発症しない人、逆にPiMZ（保因者）で喫煙により早期に肺気腫を来す人もおり、遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）だけで臨床経過を断定できない。喫煙・環境曝露の有無が表現型を大きく修飾する。

臨床像

• 肺：30〜40歳代からの労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）、慢性の咳・喘鳴、樽状胸郭barrel chest樽状胸郭（barrel chest）barrel chest（樽状胸郭）、呼吸音低下。喫煙歴の乏しい若年者の気腫、原因不明の気管支拡張症Bronchiectasis気管支拡張症（Bronchiectasis）Bronchiectasis（気管支拡張症）、家族歴のあるCOPDで疑う。
• 肝：新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）の遷延性黄疸prolonged jaundice遷延性黄疸（prolonged jaundice）prolonged jaundice（遷延性黄疸）・胆汁うっ滞から、小児期の肝炎、成人期の無症候性肝機能異常、肝硬変、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）まで幅広い。肝病変の重症度は肺病変と必ずしも並行しない。
• まれに壊死性脂肪織炎necrotizing panniculitis壊死性脂肪織炎（necrotizing panniculitis）necrotizing panniculitis（壊死性脂肪織炎）（皮下結節）や肉芽腫性血管炎granulomatous vasculitis肉芽腫性血管炎（granulomatous vasculitis）granulomatous vasculitis（肉芽腫性血管炎）（ANCA関連血管炎の一部）との関連が報告される。

診断

flowchart TD
    A["COPD診断時<br>持続性閉塞を伴う成人発症喘息<br>原因不明の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Bronchiectasis'>気管支拡張症</span>"] --> B{"臨床的疑いの強さ"}
    B -->|"高い"| C["血清AAT濃度＋S<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exposure and response prevention'>ERP</span>INA1シーケンス"]
    B -->|"中等度"| D["血清AAT濃度"]
    D --> E{"23 μmol/L未満か"}
    E -->|"はい"| F["S<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exposure and response prevention'>ERP</span>INA1シーケンス"]
    E -->|"いいえ"| G["AATD以外の原因も検討"]
    C --> H["遺伝子型・必要時表現型を統合"]
    F --> H
    H --> I["胸部CTで肺気腫の分布・肝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='functional test'>機能検査</span>を評価"]
    I --> J["家族への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cascade screening'>カスケードスクリーニング</span>を検討"]

• 2025年CTS指針では、COPD診断時の全例、持続性気流閉塞airflow limitation (airflow obstruction)気流閉塞（airflow limitation (airflow obstruction)）airflow limitation (airflow obstruction)（気流閉塞）を伴う成人発症喘息、原因不明の気管支拡張症Bronchiectasis気管支拡張症（Bronchiectasis）Bronchiectasis（気管支拡張症）を検査対象とする。早発early早発（early）early（早発）COPD、喫煙量に不釣合いなCOPD、下肺野lower lung field下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野）優位汎小葉性肺気腫panacinar emphysema汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema）panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫）、肝硬変、家族歴は特に疑いが強い¹。
• 疑いが強ければ血清AAT濃度とSERPexposure and response preventionERP（exposure and response prevention）exposure and response prevention（ERP）INA1シーケンスを同時に行う。中等度の疑いでは血清AAT濃度から始め、<23 μmol/L（<1.2 g/L）ならSERPexposure and response preventionERP（exposure and response prevention）exposure and response prevention（ERP）INA1シーケンスへ進む¹。AATは急性期反応物質acute-phase reactant急性期反応物質（acute-phase reactant）acute-phase reactant（急性期反応物質）であり、炎症時の偽正常化pseudonormalization偽正常化（pseudonormalization）pseudonormalization（偽正常化）に注意する。
• 胸部X線・CTでは過膨張hyperinflation過膨張（hyperinflation）hyperinflation（過膨張）、横隔膜平低化flattened diaphragm横隔膜平低化（flattened diaphragm）flattened diaphragm（横隔膜平低化）、下肺野lower lung field下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野）優位の汎小葉性肺気腫panacinar emphysema汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema）panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫）を認める。
• 肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）を行う場合、PAS陽性・ジアスターゼ抵抗性diastase-resistantジアスターゼ抵抗性（diastase-resistant）diastase-resistant（ジアスターゼ抵抗性）の球状封入体globular inclusion球状封入体（globular inclusion）globular inclusion（球状封入体）が特徴的である（診断確定には遺伝子型・表現型検査phenotypic test表現型検査（phenotypic test）phenotypic test（表現型検査）が優先される）。
• 診断確定後は第一度近親者first-degree relative第一度近親者（first-degree relative）first-degree relative（第一度近親者）への遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）とカスケードスクリーニングcascade screeningカスケードスクリーニング（cascade screening）cascade screening（カスケードスクリーニング）を検討する。

治療

flowchart TD
    A["AATD確定診断"] --> B["禁煙・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='passive/secondhand smoking'>受動喫煙</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dust'>粉塵</span>曝露の回避を徹底"]
    B --> C["ワクチン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary rehabilitation'>呼吸リハビリテーション</span>・標準的COPD薬物療法"]
    C --> D{"高度AAT欠乏かつ肺気腫を伴うか"}
    D -->|"非喫煙・禁煙、FEV1<80%予測値、画像で肺気腫あり、治療が最適化済み"| E["静注AAT補充療法を条件付きで検討"]
    D -->|"該当しない"| F["補充療法は行わず標準治療を継続"]
    E --> G["定期的な肺機能・CTでの経過観察"]
    F --> G
    A --> H{"進行性肝疾患・肝不全"}
    H -->|"はい"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver transplantation'>肝移植</span>を評価"]

• 禁煙・曝露回避が最も重要な介入であり、能動喫煙だけでなく受動喫煙passive/secondhand smoking受動喫煙（passive/secondhand smoking）passive/secondhand smoking（受動喫煙）・職業性occupational職業性（occupational）occupational（職業性）粉塵dust粉塵（dust）dust（粉塵）曝露も避ける。
• 一般的なCOPD治療（気管支拡張薬bronchodilator気管支拡張薬（bronchodilator）bronchodilator（気管支拡張薬）、インフルエンザ・肺炎球菌ワクチンPneumovax 23肺炎球菌ワクチン（Pneumovax 23）Pneumovax 23（肺炎球菌ワクチン）、呼吸リハビリテーションpulmonary rehabilitation呼吸リハビリテーション（pulmonary rehabilitation）pulmonary rehabilitation（呼吸リハビリテーション））を行う。
• 静注AAT補充療法は、①血清AATが高度低下（<11 μmol/L、<0.57 g/L）、②AAT欠乏に関連するSERPexposure and response preventionERP（exposure and response prevention）exposure and response prevention（ERP）INA1遺伝子型が確認済み、③現在非喫煙者または禁煙済み、④FEV1が予測値の80%未満、⑤画像上肺気腫が確認されている、⑥COPDに対する薬物・非薬物治療が最適化されている、の全てを満たす患者に条件付きで推奨される。目的はCT肺濃度低下の抑制であり、死亡率改善のエビデンスの確実性は低いことを患者と共有する¹。
• 肝疾患に特異的な薬物療法はなく、進行性肝疾患・非代償性肝硬変decompensated cirrhosis非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変）・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）では肝硬変に準じた管理と肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）評価を行う。移植後は正常なAAT遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）を持つドナー肝により血清AAT値が正常化する。
• 末期肺疾患では肺移植lung transplantation肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植）を評価する。

まとめ

• AATDは常染色体共優性autosomal codominant常染色体共優性（autosomal codominant）autosomal codominant（常染色体共優性）疾患で、肺は好中球エラスターゼneutrophil elastase, NE好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE）neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ）の制御不能によるプロテアーゼ過剰（下肺野lower lung field下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野）優位の汎小葉性肺気腫panacinar emphysema汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema）panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫））、肝は変異蛋白の肝細胞内in the hepatocyte肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内）蓄積（肝炎〜肝硬変〜肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌））という対照的な機序で障害される。
• PiZZが最も頻度の高い重症欠乏型だが、喫煙などの環境因子が表現型を大きく修飾するため遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）だけで経過を予測しない。
• 診断は血清AAT値とSERPexposure and response preventionERP（exposure and response prevention）exposure and response prevention（ERP）INA1遺伝子型・表現型解析で行い、年齢で限定せず、COPD、持続性閉塞を伴う成人発症喘息、原因不明の気管支拡張症Bronchiectasis気管支拡張症（Bronchiectasis）Bronchiectasis（気管支拡張症）で検査する。
• 禁煙・曝露回避と標準的COPD治療が基本で、静注AAT補充療法は非/禁喫煙かつFEV1<80%予測値・肺気腫あり・治療最適化済みという厳格な条件を満たす場合に条件付きで考慮する。