遺伝性肺疾患

🧠 全体像：遺伝性肺疾患は単一臓器病とは限らない。嚢胞性線維症はCFTR機能障害による多臓器分泌異常、α1アンチトリプシン欠乏症alpha-1 antitrypsin deficiency α1アンチトリプシン欠乏症（alpha-1 antitrypsin deficiency）alpha-1 antitrypsin deficiency（α1アンチトリプシン欠乏症） は肺のプロテアーゼ・抗プロテアーゼ不均衡protease-antiprotease imbalance 抗プロテアーゼ不均衡（protease-antiprotease imbalance）protease-antiprotease imbalance（抗プロテアーゼ不均衡） と肝内 intrahepatic 肝内（intrahepatic） intrahepatic（肝内） 蛋白蓄積、マルファン症候群Marfan syndrome マルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群） は結合組織脆弱性を生む。

1. 嚢胞性線維症（CF）

遺伝・病態

• 常染色体劣性疾患autosomal recessive disorder常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder）autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患）。
• CFTR遺伝子変異により塩化物・重炭酸bicarbonate 重炭酸（bicarbonate）bicarbonate（重炭酸） 輸送が障害される。最も多い変異はF508del（旧表記ΔF508）。
• 気道表面液airway surface liquid 気道表面液（airway surface liquid）airway surface liquid（気道表面液） が減少し粘液が高粘稠となり、粘液線毛クリアランスmucociliary clearance 粘液線毛クリアランス（mucociliary clearance）mucociliary clearance（粘液線毛クリアランス） 低下→感染・好中球炎症→気管支拡張→肺機能低下の悪循環となる。

flowchart TD
  A["CFTR機能低下"] --> B["Cl⁻・HCO₃⁻輸送障害"]
  B --> C["脱水した粘稠分泌物"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucociliary clearance'>粘液線毛クリアランス</span>低下"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='recurrent infection'>反復感染</span>・好中球炎症"]
  E --> F["気管支拡張・肺機能低下"]
  F --> D

多臓器臨床像

膵外分泌不全pancreatic insufficiency膵外分泌不全（pancreatic insufficiency）pancreatic insufficiency（膵外分泌不全）・肝胆道病変・吸収不良と感染時の食欲低下は低栄養 malnutrition 低栄養（malnutrition） malnutrition（低栄養） を招き、呼吸筋量減少と肺機能低下をさらに進める悪循環を形成する。

診断

典型的肺病変、消化管・栄養異常、塩喪失症候群、新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）、家族歴を入口とする。

汗中塩化物試験

ピロカルピンイオントフォレーシスpilocarpine iontophoresis ピロカルピンイオントフォレーシス（pilocarpine iontophoresis）pilocarpine iontophoresis（ピロカルピンイオントフォレーシス） で発汗を刺激し、汗Cl⁻濃度を測る。

• CFTR変異CFTR mutation CFTR変異（CFTR mutation）CFTR mutation（CFTR変異） パネルは頻度の高い病的変異を調べる。
• 不明例では全遺伝子シーケンス full-gene sequencing 全遺伝子シーケンス（full-gene sequencing） full-gene sequencing（全遺伝子シーケンス） と欠失/重複解析、必要に応じ鼻粘膜 nasal mucosa 鼻粘膜（nasal mucosa） nasal mucosa（鼻粘膜） 電位差 potential difference 電位差（potential difference） potential difference（電位差） などのCFTR機能検査 functional test 機能検査（functional test） functional test（機能検査） を行う。2つのCF原因バリアントが見つからなくても、臨床像とCFTR機能障害があればCFを否定できない¹。

治療

CFTR調節薬の承認範囲は国ごとの文書が決める

⚠️ 対象変異の線引きが米国と欧州で違う。 同じ薬でも、米国の添付文書は「反応性が示されている、またはCFTR蛋白を産生する変異」を条件にし、EUEU（European Union）の製品情報は「非クラスI変異」を条件にしている。年齢の下限は現時点では両地域でほぼ揃うが、ある変異が対象に入るかどうかは、その地域の文書で確かめる必要がある。

CFの大量喀血 massive hemoptysis 大量喀血（massive hemoptysis） massive hemoptysis（大量喀血） は多くが気管支動脈 bronchial artery 気管支動脈（bronchial artery） bronchial artery（気管支動脈） 系由来であり、通常は気管支動脈bronchial artery気管支動脈（bronchial artery）bronchial artery（気管支動脈）の選択的塞栓を行う。肺動脈塞栓と混同しない。

肺移植lung transplantation 肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植） の紹介・登録基準はCFで最も具体的に定められており、CFTR調節薬CFTR modulator CFTR調節薬（CFTR modulator）CFTR modulator（CFTR調節薬） の試行を含む最適治療を行ったうえで判断する。基準の詳細は肺移植lung transplantation肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植）を参照する。

2. α1アンチトリプシン欠乏症

遺伝と病態

• SERPINA1変異による常染色体共優性autosomal codominant常染色体共優性（autosomal codominant）autosomal codominant（常染色体共優性）疾患で、対立遺伝子の組合せにより血中濃度と重症度が変わる。単純な常染色体優性としては扱わない。
• α1アンチトリプシンalpha-1 antitrypsin α1アンチトリプシン（alpha-1 antitrypsin）alpha-1 antitrypsin（α1アンチトリプシン） は肝で産生され、好中球エラスターゼneutrophil elastase, NE 好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE）neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ） などを阻害するプロテアーゼ阻害物質 protease inhibitor プロテアーゼ阻害物質（protease inhibitor） protease inhibitor（プロテアーゼ阻害物質） である。
• 肺：AAT不足→エラスターゼ elastase エラスターゼ（elastase） elastase（エラスターゼ） 活性が抑えられず肺実質を破壊→下肺野 lower lung field 下肺野（lower lung field） lower lung field（下肺野） 優位の汎小葉性肺気腫 panacinar emphysema汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema） panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫）。
• 肝：変異AATが肝細胞小胞体に蓄積→肝炎、肝硬変、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）。

臨床・診断

• 肺：咳、喘鳴、呼吸困難、樽状胸郭barrel chest樽状胸郭（barrel chest）barrel chest（樽状胸郭）、呼吸音低下decreased breath sounds呼吸音低下（decreased breath sounds）decreased breath sounds（呼吸音低下）。
• 肝：黄疸、肝炎、肝硬変、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） リスク。
• 血清AAT濃度、表現型/遺伝子型を測定する。蛋白電気泳動protein electrophoresis 蛋白電気泳動（protein electrophoresis）protein electrophoresis（蛋白電気泳動） ではα1分画が低下する。
• X線で過膨張 hyperinflation過膨張（hyperinflation） hyperinflation（過膨張）、横隔膜平低化flattened diaphragm横隔膜平低化（flattened diaphragm）flattened diaphragm（横隔膜平低化）、肋間腔拡大、CTCT（computed tomography）で汎小葉性肺気腫 panacinar emphysema汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema） panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫）。
• 肝生検liver biopsy 肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検） ではPAS陽性 PAS-positivePAS陽性（PAS-positive） PAS-positive（PAS陽性）・ジアスターゼ抵抗性diastase-resistant ジアスターゼ抵抗性（diastase-resistant）diastase-resistant（ジアスターゼ抵抗性） の球状封入体 globular inclusion 球状封入体（globular inclusion） globular inclusion（球状封入体） を認める。
• 2025年CTS指針は、COPDCOPD（chronic obstructive pulmonary disease）診断時の全例、持続性の気流閉塞 airflow limitation (airflow obstruction) 気流閉塞（airflow limitation (airflow obstruction)） airflow limitation (airflow obstruction)（気流閉塞） を伴う成人発症喘息、原因不明の気管支拡張症 bronchiectasis 気管支拡張症（bronchiectasis） bronchiectasis（気管支拡張症） を検査対象とすることを条件付きで推奨している⁶。早発early 早発（early）early（早発） COPD、喫煙量に不釣合いなCOPD、下肺野lower lung field 下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野） 優位汎小葉性肺気腫 panacinar emphysema汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema） panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫）、肝硬変、家族歴は特に疑いが強い。
• 臨床的な疑いが強い場合は、SERPINA1遺伝子のDNADNA（deoxyribonucleic acid）シーケンスを最初の検査として行うことが提案されている。疑いが中等度の場合は血清AAT値の測定から始め、<23 μmol/L（<1.2 g/L）ならSERPINA1のDNAシーケンスへ進む⁶。

治療

• 能動・受動喫煙passive/secondhand smoking受動喫煙（passive/secondhand smoking）passive/secondhand smoking（受動喫煙）、粉塵曝露dust exposure 粉塵曝露（dust exposure）dust exposure（粉塵曝露） を避ける。
• 一般COPD治療、ワクチン、呼吸リハビリテーションpulmonary rehabilitation呼吸リハビリテーション（pulmonary rehabilitation）pulmonary rehabilitation（呼吸リハビリテーション）。
• 静注AAT補充療法は、①血清AAT値が高度低下（<11 μmol/L、<0.57 g/L）、②AAT欠乏に関連するSERPINA1遺伝子型が確認済み、③現在非喫煙者または禁煙済み、④FEV1FEV1（forced expiratory volume in one second）が予測値の80%未満、⑤肺気腫を伴う、⑥COPDに対する薬物・非薬物治療が最適化されている、の全てを満たす場合に条件付きで推奨される⁶。CT肺濃度低下速度の抑制が主目的で、死亡率改善のエビデンスの確実性は低い。
• 進行肝疾患は肝移植 liver transplantation肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植）、末期肺疾患は肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） を評価する。

3. マルファン症候群

• FBN1変異による常染色体優性の全身性結合組織疾患。
• フィブリリンfibrillin フィブリリン（fibrillin）fibrillin（フィブリリン） 1（fibrillin-1）異常→微小線維 microfibril微小線維（microfibril） microfibril（微小線維）・弾性線維異常となる。

診断はゲント基準 Ghent criteria ゲント基準（Ghent criteria） Ghent criteria（ゲント基準） に沿って家族歴、FBN1、全身所見、大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）、眼を統合する。心エコー、CT/MRIMRI（magnetic resonance imaging）で大動脈、細隙灯検査slit-lamp examination 細隙灯検査（slit-lamp examination）slit-lamp examination（細隙灯検査） で水晶体 lens水晶体（lens） lens（水晶体）、画像で骨格を評価する。

治療の骨格は大動脈拡大の抑制で、定期画像で追跡する。2022年ACC/AHA大動脈疾患ガイドラインは、β遮断薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬 angiotensin receptor blocker, ARB アンジオテンシン受容体拮抗薬（angiotensin receptor blocker, ARB） angiotensin receptor blocker, ARB（アンジオテンシン受容体拮抗薬） のいずれかを最大耐用量 maximum tolerated dose, MTD 最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD） maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量） で用いることをClass 1（エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） A）、両者の併用をClass 2a（エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） C-LD）としている。併用は「妥当」であって必須ではない⁷。

⚠️ 併用の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） は「相加性を仮定すれば」という推定である。 無作為化試験7件・1,442例の個別患者データメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、ARBARB（angiotensin II receptor blocker）は大動脈基部 aortic root 大動脈基部（aortic root） aortic root（大動脈基部） Zスコア Z score Zスコア（Z score） Z score（Zスコア） の年間増加をおよそ半減させ（β遮断薬を併用しているかどうかで効果は変わらなかった）、ARBとβ遮断薬の効果は同程度だった。著者らが「両剤の併用はさらに大きな抑制をもたらす」としているのは相加性を仮定したうえでの見込みで、併用そのものを直接検証した結果ではない⁸。

大動脈基部aortic root 大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部） 径≥5.0 cmでは大動脈基部 aortic root大動脈基部（aortic root） aortic root（大動脈基部）・上行大動脈ascending aorta 上行大動脈（ascending aorta）ascending aorta（上行大動脈） の予防的置換がClass 1（エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） B-NR）で推奨される。≥4.5 cmでも大動脈解離 aortic dissection 大動脈解離（aortic dissection） aortic dissection（大動脈解離） のリスクを高める所見（家族歴、急速な拡大など）があれば、経験ある術者 operator (person performing the procedure) 術者（operator (person performing the procedure)） operator (person performing the procedure)（術者） と多職種の大動脈チームのもとでの手術がClass 2a（エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） B-NR）で妥当とされる⁷。

まとめ

• CFは多臓器疾患 multisystem disease 多臓器疾患（multisystem disease） multisystem disease（多臓器疾患） で、汗Cl⁻、CFTR遺伝子・機能を統合し、気道ケア・感染・栄養・CFTR調節薬CFTR modulator CFTR調節薬（CFTR modulator）CFTR modulator（CFTR調節薬） を包括する。
• CFTR調節薬CFTR modulator CFTR調節薬（CFTR modulator）CFTR modulator（CFTR調節薬） の対象は国ごとの規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書が決めており、米国は「反応性またはCFTR蛋白を産生する変異」、EUは「非クラスI変異」で線を引いている。年齢と対象変異は改訂が速いので、地域の現行文書で確かめる。
• AAT欠乏症は常染色体共優性 autosomal codominant 常染色体共優性（autosomal codominant） autosomal codominant（常染色体共優性） で、肺ではプロテアーゼ過剰、肝では変異蛋白 mutant protein 変異蛋白（mutant protein） mutant protein（変異蛋白） 蓄積が障害を起こす。AAT補充療法の適応は6条件すべてを満たす場合の条件付き推奨である。
• マルファン症候群Marfan syndrome マルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群） は大動脈病変だけでなく、肺尖部apex of the lung 肺尖部（apex of the lung）apex of the lung（肺尖部） ブレブ bleb ブレブ（bleb） bleb（ブレブ） と自然気胸 spontaneous pneumothorax 自然気胸（spontaneous pneumothorax） spontaneous pneumothorax（自然気胸） も肺科で重要である。大動脈は「β遮断薬またはARBを最大耐用量 maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD） maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）」がClass 1、併用はClass 2aである。