テザカフトル

🧠 全体像：テザカフトル tezacaftor テザカフトル（tezacaftor） tezacaftor（テザカフトル） はCFTRコレクター CFTR corrector CFTRコレクター（CFTR corrector） CFTR corrector（CFTRコレクター） （蛋白の折りたたみを「直す」薬）の第二世代で、ルマカフトルlumacaftorルマカフトル（lumacaftor）lumacaftor（ルマカフトル）の弱点だった強いCYP3A誘導作用をほぼ持たないよう設計された後継薬にあたる。単独では効果がなく、イバカフトールivacaftorイバカフトール（ivacaftor）ivacaftor（イバカフトール）との二剤併用 Symkevi/Symdeko二剤併用（Symkevi/Symdeko） Symkevi/Symdeko（二剤併用）、またはエレクサカフトルelexacaftorエレクサカフトル（elexacaftor）elexacaftor（エレクサカフトル）・イバカフトールivacaftor イバカフトール（ivacaftor）ivacaftor（イバカフトール） を加えた三剤併用 triple combination therapy 三剤併用（triple combination therapy） triple combination therapy（三剤併用） （Kaftrio/Trikafta）のいずれかで使われる、CFTR調節薬CFTR modulator CFTR調節薬（CFTR modulator）CFTR modulator（CFTR調節薬） の「橋渡し役」の薬という理解が軸になる。

薬効群の中での位置づけ

CFTR変異CFTR mutation CFTR変異（CFTR mutation）CFTR mutation（CFTR変異） は分子機構 Molecular Mechanisms 分子機構（Molecular Mechanisms） Molecular Mechanisms（分子機構） によりI〜VI型に分類され、この分類がそのまま調節薬の選択根拠になる（詳細は嚢胞性線維症を参照）。

⭐ テザカフトルtezacaftor テザカフトル（tezacaftor）tezacaftor（テザカフトル） は「ルマカフトルlumacaftor ルマカフトル（lumacaftor）lumacaftor（ルマカフトル） の改良版」であると同時に「エレクサカフトルelexacaftor エレクサカフトル（elexacaftor）elexacaftor（エレクサカフトル） の相棒」でもある、二つの顔を持つ薬。 単独の二剤併用薬（イバカフトールivacaftor イバカフトール（ivacaftor）ivacaftor（イバカフトール） と組んだSymkevi）としても、三剤併用triple combination therapy 三剤併用（triple combination therapy）triple combination therapy（三剤併用） 薬（エレクサカフトルelexacaftorエレクサカフトル（elexacaftor）elexacaftor（エレクサカフトル）・イバカフトールivacaftor イバカフトール（ivacaftor）ivacaftor（イバカフトール） と組んだKaftrio/Trikafta）の構成成分としても使われる。ルマカフトルlumacaftor ルマカフトル（lumacaftor）lumacaftor（ルマカフトル） が現在ではほぼKaftrio/Trikaftaに置き換えられ主に既存治療の継続例に残っている一方、テザカフトルtezacaftor テザカフトル（tezacaftor）tezacaftor（テザカフトル） は両方の処方パターンで現役という違いを押さえるとよい。

機序

flowchart TD
    A["F508del変異CFTR（クラスII）"] --> B["蛋白の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='misfolding'>折りたたみ異常</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endoplasmic reticulum quality control'>小胞体品質管理機構</span>に認識され分解される"]
    C --> D["細胞膜まで到達できるCFTRがほとんどない"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tezacaftor'>テザカフトル</span>"] -.->|"CFTRの折りたたみを補正し輸送効率を改善"| B
    B --> F["膜まで到達するCFTRが増加"]
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ivacaftor'>イバカフトール</span>（併用）"] -.->|"膜上のCFTRチャネルの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='open probability, Po'>開口確率</span>を上げる"| F
    F --> H["Cl⁻・HCO₃⁻分泌が回復"]

💡 ルマカフトルlumacaftor ルマカフトル（lumacaftor）lumacaftor（ルマカフトル） との最大の違いはCYP3A誘導の強さで、これは併用薬の選択肢を大きく左右する。 ルマカフトルlumacaftor ルマカフトル（lumacaftor）lumacaftor（ルマカフトル） は強いCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） であるため、ホルモン避妊薬hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） をはじめ多くの併用薬の血中濃度を下げてしまう。テザカフトルtezacaftor テザカフトル（tezacaftor）tezacaftor（テザカフトル） はこの誘導作用がほとんどないため、併用薬の管理がしやすく、現行の三剤併用 triple combination therapy 三剤併用（triple combination therapy） triple combination therapy（三剤併用） （トリプル療法triple therapyトリプル療法（triple therapy）triple therapy（トリプル療法））の設計にも採用された。

薬物動態

適応

F508del変異ホモ接合の嚢胞性線維症患者を対象とした第III相無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） 二重盲検プラセボ対照試験 double-blind placebo-controlled trial 二重盲検プラセボ対照試験（double-blind placebo-controlled trial） double-blind placebo-controlled trial（二重盲検プラセボ対照試験） （EVOLVE）において、テザカフトルtezacaftorテザカフトル（tezacaftor）tezacaftor（テザカフトル）・イバカフトールivacaftor イバカフトール（ivacaftor）ivacaftor（イバカフトール） 併用療法はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と比較して1秒量 forced expiratory volume in one second (FEV1) 1秒量（forced expiratory volume in one second (FEV1)） forced expiratory volume in one second (FEV1)（1秒量） （FEV1）を有意に改善（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 比で4.0パーセントポイント改善）し、年間の肺呼吸器増悪 respiratory exacerbation 呼吸器増悪（respiratory exacerbation） respiratory exacerbation（呼吸器増悪） 率を35%低減させた¹。欧州医薬品庁European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)）European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） （EMA）においても、Symkeviは6歳以上のF508del変異ホモ接合または特定変異を有する嚢胞性線維症患者の治療薬として承認されている²。

用法・用量

経口、配合剤として朝1回（イバカフトールivacaftor イバカフトール（ivacaftor）ivacaftor（イバカフトール） 成分は夕方にもう1回追加）、脂肪を含む食事とともに内服する。単剤では効果がないため必ず配合剤として処方される。実際の用量は年齢・体重・遺伝子型・併用レジメンで変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 肝障害リスクと警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） レベルの配合剤間差異：テザカフトル tezacaftor テザカフトル（tezacaftor） tezacaftor（テザカフトル） は単剤製品としては承認されておらず、イバカフトールivacaftor イバカフトール（ivacaftor）ivacaftor（イバカフトール） との二剤配合剤 Symdeko/Symkevi二剤配合剤（Symdeko/Symkevi） Symdeko/Symkevi（二剤配合剤）、またはエレクサカフトル elexacaftorエレクサカフトル（elexacaftor） elexacaftor（エレクサカフトル）・イバカフトールivacaftor イバカフトール（ivacaftor）ivacaftor（イバカフトール） との三剤配合剤 Trikafta/Kaftrio 三剤配合剤（Trikafta/Kaftrio） Trikafta/Kaftrio（三剤配合剤） としてのみ使用される。配合剤の構成によって肝障害に関する警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 区分が異なる点に留意する。
  • 二剤配合剤Symdeko/Symkevi二剤配合剤（Symdeko/Symkevi）Symdeko/Symkevi（二剤配合剤）：米国添付文書において枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は設定されていないが、警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・使用上の注意としてトランスアミナーゼ transaminases トランスアミナーゼ（transaminases） transaminases（トランスアミナーゼ） （ALT/AST）上昇が規定されている。投与開始前、投与開始1年目は3か月ごと、以降は年1回の定期検査が推奨される。ALTまたはASTが基準値上限の5倍超、あるいは総ビリルビン total bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin） total bilirubin（総ビリルビン） 2倍超を伴う3倍超に達した場合は投与を中断し、正常化またはベースライン復帰まで慎重に経過観察する³。欧州SmPCでも投与前の肝機能検査と定期的なモニタリングが規定され、重度肝機能障害（Child-Pugh分類Child-Pugh classification Child-Pugh分類（Child-Pugh classification）Child-Pugh classification（Child-Pugh分類） C）患者への使用は原則推奨されない²。
  • 三剤配合剤Trikafta/Kaftrio三剤配合剤（Trikafta/Kaftrio）Trikafta/Kaftrio（三剤配合剤）：エレクサカフトル elexacaftor エレクサカフトル（elexacaftor） elexacaftor（エレクサカフトル） を含む三剤配合剤では、重篤な薬剤性肝障害 drug-induced liver injury 薬剤性肝障害（drug-induced liver injury） drug-induced liver injury（薬剤性肝障害） や肝不全（肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） や死亡例を含む）が報告されたことから「薬剤性肝障害drug-induced liver injury薬剤性肝障害（drug-induced liver injury）drug-induced liver injury（薬剤性肝障害）・肝不全」の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） が設定されている。投与前、開始後6か月間は毎月、続く12か月間は3か月ごとの、より頻回で厳格な肝機能検査が義務付けられている⁴。
• 相互作用：強いCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （リファンピシンなど）との併用はテザカフトル tezacaftor テザカフトル（tezacaftor） tezacaftor（テザカフトル） および配合成分の血中濃度を著しく低下させるため避ける。強いCYP3A阻害薬（イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）など）や中等度阻害薬（クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）など）との併用時は、配合成分（特にイバカフトール ivacaftorイバカフトール（ivacaftor） ivacaftor（イバカフトール））の大幅な減量・投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） 延長を要する³。
• ルマカフトルlumacaftor ルマカフトル（lumacaftor）lumacaftor（ルマカフトル） とは異なりテザカフトル tezacaftor テザカフトル（tezacaftor） tezacaftor（テザカフトル） 自体はCYP3A誘導作用をほとんど持たないため、併用薬の代謝を促進する懸念は大幅に軽減されている。
• 肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） 患者では代謝が遅延するため用量調整 dose adjustment用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整）・慎重投与を要する。

副作用

まとめ

• CFTRコレクターCFTR corrector CFTRコレクター（CFTR corrector）CFTR corrector（CFTRコレクター） の第二世代。ルマカフトルlumacaftor ルマカフトル（lumacaftor）lumacaftor（ルマカフトル） と同じ役割（折りたたみ補正）を持ちながら、強いCYP3A誘導作用をほぼ持たないよう改良された。
• 単独では無効。イバカフトールivacaftor イバカフトール（ivacaftor）ivacaftor（イバカフトール） との二剤配合剤 Symdeko/Symkevi二剤配合剤（Symdeko/Symkevi） Symdeko/Symkevi（二剤配合剤）、またはエレクサカフトル elexacaftorエレクサカフトル（elexacaftor） elexacaftor（エレクサカフトル）・イバカフトールivacaftor イバカフトール（ivacaftor）ivacaftor（イバカフトール） との三剤配合剤 Trikafta/Kaftrio 三剤配合剤（Trikafta/Kaftrio） Trikafta/Kaftrio（三剤配合剤） としてのみ使用される。
• 薬剤性肝障害drug-induced liver injury 薬剤性肝障害（drug-induced liver injury）drug-induced liver injury（薬剤性肝障害） への警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） レベルは配合剤によって異なる。二剤配合剤Symdeko 二剤配合剤（Symdeko）Symdeko（二剤配合剤） は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） がなく警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・使用上の注意レベルの定期検査規定であるのに対し、三剤配合剤Trikafta 三剤配合剤（Trikafta）Trikafta（三剤配合剤） には「薬剤性肝障害drug-induced liver injury薬剤性肝障害（drug-induced liver injury）drug-induced liver injury（薬剤性肝障害）・肝不全」の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） が設定されている。
• CYP3A4基質であり、強いCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） との併用回避や阻害薬併用時の減量など、イバカフトールivacaftor イバカフトール（ivacaftor）ivacaftor（イバカフトール） と共通の相互作用管理を要する。
• 対象はF508delホモ接合、または残存機能変異との複合ヘテロ接合 compound heterozygous 複合ヘテロ接合（compound heterozygous） compound heterozygous（複合ヘテロ接合） （三剤配合剤ではF508delを1コピー以上保有するヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） まで対象が広がる）。