嚢胞性線維症

🧠 全体像：嚢胞性線維症はCFTR（Cl⁻チャネル）という単一の遺伝子異常が、汗腺では「再吸収できない→塩辛い汗」、気道・消化管では「分泌できない→脱水した粘稠な粘液→閉塞と感染」という正反対の症状を生む——同じチャネル異常が臓器によって逆向きの結果になる点が理解の核心。

定義

• 嚢胞性線維症 ＝ 白人で最も多い致死性lethality 致死性（lethality）lethality（致死性） の常染色体劣性 autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性）疾患。
• 上皮輸送epithelial transport上皮輸送（epithelial transport）epithelial transport（上皮輸送）の障害で、呼吸器・消化管・生殖器の外分泌腺 exocrine glands 外分泌腺（exocrine glands） exocrine glands（外分泌腺） が侵される。
• 三徴：反復性・慢性の肺感染症、膵外分泌不全pancreatic insufficiency膵外分泌不全（pancreatic insufficiency）pancreatic insufficiency（膵外分泌不全）、汗中の高NaCl。

発生機序

• CFTR遺伝子の変異 → cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）調節性 regulated 調節性（regulated） regulated（調節性） の上皮Cl⁻チャネルの欠陥 → 粘液の性状が変化。⭐ CFTR変異CFTR mutation CFTR変異（CFTR mutation）CFTR mutation（CFTR変異） はI〜VI型に分類され、クラスI（早期終止コドンpremature stop codon 早期終止コドン（premature stop codon）premature stop codon（早期終止コドン） で機能する蛋白が作られない）・II（Phe508delなど蛋白の折り畳み異常 protein misfolding 折り畳み異常（protein misfolding） protein misfolding（折り畳み異常） で分解される）・III（ゲーティング異常gating defectゲーティング異常（gating defect）gating defect（ゲーティング異常））はCFTRがほとんど機能せず重症の表現型になりやすく、クラスIV（伝導低下）・V（発現量低下）・VI（不安定な蛋白）は膵外分泌 exocrine pancreas 膵外分泌（exocrine pancreas） exocrine pancreas（膵外分泌） が保たれるなど軽症になりやすい。CFTR調節薬CFTR modulator CFTR調節薬（CFTR modulator）CFTR modulator（CFTR調節薬） はクラスにより奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） する変異が異なり、遺伝子型に応じて適応薬が定められている¹。
• 汗管sweat duct 汗管（sweat duct）sweat duct（汗管） ： 通常はCFTRがCl⁻を再吸収し、それに伴ってNa⁺も（上皮Na⁺チャネルを介して）再吸収される → 欠陥 → 高張（塩辛い）汗。
• 気道・消化管： CFTRは通常Cl⁻を分泌する → 欠陥 → Cl⁻分泌の低下、Na⁺/H₂O再吸収の増加 → 脱水した粘稠な粘液 → 粘液線毛クリアランスmucociliary clearance 粘液線毛クリアランス（mucociliary clearance）mucociliary clearance（粘液線毛クリアランス） の障害 → 閉塞＋感染。

flowchart TD
    A["CFTR遺伝子の変異"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='regulated'>調節性</span>の上皮Cl-チャネルの欠陥"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sweat duct'>汗管</span>：Cl-/Na+再吸収の障害"]
    C --> D["高張（塩辛い）汗"]
    B --> E["気道・消化管：Cl-分泌の低下<br>Na+/H2O再吸収の増加"]
    E --> F["脱水した粘稠な粘液"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucociliary clearance'>粘液線毛クリアランス</span>の障害"]
    G --> H["閉塞＋感染<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchiectasis'>気管支拡張症</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic insufficiency'>膵外分泌不全</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='meconium ileus'>胎便性イレウス</span>等）"]

臓器別の所見

• 肺（最も重篤）： 粘液栓mucus plugging粘液栓（mucus plugging）mucus plugging（粘液栓）、気管支拡張症bronchiectasis気管支拡張症（bronchiectasis）bronchiectasis（気管支拡張症）。日和見感染 — S. aureus、H. influenzae、P. aeruginosa（Burkholderia cepacia も）。鼻ポリープnasal polyps鼻ポリープ（nasal polyps）nasal polyps（鼻ポリープ）。
• 膵： 導管の閉塞 → 萎縮＋線維化、扁平上皮化生squamous metaplasia扁平上皮化生（squamous metaplasia）squamous metaplasia（扁平上皮化生） → 外分泌不全 → 脂肪吸収不良fat malabsorption脂肪吸収不良（fat malabsorption）fat malabsorption（脂肪吸収不良）。
• 腸： 新生児の胎便性イレウスmeconium ileus胎便性イレウス（meconium ileus）meconium ileus（胎便性イレウス）。
• 肝： 胆細管bile ductules 胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管） の閉塞 → 脂肪変性 → 胆汁性肝硬変biliary cirrhosis胆汁性肝硬変（biliary cirrhosis）biliary cirrhosis（胆汁性肝硬変）。
• 生殖器： 両側精管欠損bilateral absence of vas deferens両側精管欠損（bilateral absence of vas deferens）bilateral absence of vas deferens（両側精管欠損） → 無精子症azoospermia無精子症（azoospermia）azoospermia（無精子症）・不妊。

臨床経過

• 診断： 塩辛い汗（汗中クロライド試験）、臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）、家族歴、CFTR変異CFTR mutationCFTR変異（CFTR mutation）CFTR mutation（CFTR変異）。⭐ 新生児スクリーニングnewborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング） 陽性・CFに合致する臨床像・家族歴のいずれかがある人で、汗中クロールsweat chloride汗中クロール（sweat chloride）sweat chloride（汗中クロール）60 mmol/L以上ならCFと診断できる。新生児スクリーニングnewborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング） 陽性例で30 mmol/L未満ならCFらしくない。30〜59 mmol/L（中間域）が2回別々の機会に出たら、CFの可能性があるものとして拡張CFTR遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） やCFTR機能検査 functional test 機能検査（functional test） functional test（機能検査） を検討する²。
• CFと診断された患者の約20%は胎便性イレウスmeconium ileus胎便性イレウス（meconium ileus）meconium ileus（胎便性イレウス）を生じ、しばしばこれがCFの初発症状となる³。
• 85〜90%が膵外分泌不全pancreatic insufficiency膵外分泌不全（pancreatic insufficiency）pancreatic insufficiency（膵外分泌不全）を来す → タンパク質吸収不良protein malabsorption タンパク質吸収不良（protein malabsorption）protein malabsorption（タンパク質吸収不良） （浮腫）、脂肪吸収不良fat malabsorption脂肪吸収不良（fat malabsorption）fat malabsorption（脂肪吸収不良） → 脂溶性ビタミンfat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin）fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） （A・D・E・K）欠乏＋下痢。
• 最多の死因： 心肺（慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）、閉塞性肺疾患obstructive lung disease閉塞性肺疾患（obstructive lung disease）obstructive lung disease（閉塞性肺疾患）、肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心））。ほかに肝疾患、移植合併症。⭐ 米国の生存期間中央値は2006年の36.3歳から2021年には53.1歳へ延びている⁴。

💡 ポイント： CFTRのCl⁻チャネル欠陥 → 全身で粘稠な分泌物。汗＝塩辛い（再吸収低下）、気道・膵・腸＝閉塞（分泌低下）。三徴：反復性の肺感染（緑膿菌など）、膵外分泌不全pancreatic insufficiency膵外分泌不全（pancreatic insufficiency）pancreatic insufficiency（膵外分泌不全）、汗中の高NaCl。新生児では胎便性イレウス meconium ileus 胎便性イレウス（meconium ileus） meconium ileus（胎便性イレウス） が初発症状になりうる。男性は不妊（精管ductus deferens 精管（ductus deferens）ductus deferens（精管） 欠損）。

まとめ

• 嚢胞性線維症はCFTR遺伝子変異によるCl⁻チャネル欠陥が原因の、白人で最多の致死性 lethality 致死性（lethality） lethality（致死性） 常染色体劣性疾患 autosomal recessive disorder常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder） autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患）。
• 汗管sweat duct 汗管（sweat duct）sweat duct（汗管） ではCl⁻/Na⁺再吸収障害→高張な汗、気道・消化管ではCl⁻分泌低下→脱水した粘稠な粘液→閉塞と感染という逆向きの機序で症状が出る。
• 肺（気管支拡張症bronchiectasis気管支拡張症（bronchiectasis）bronchiectasis（気管支拡張症）、緑膿菌などの日和見感染）が最も重篤で、膵外分泌不全pancreatic insufficiency 膵外分泌不全（pancreatic insufficiency）pancreatic insufficiency（膵外分泌不全） （脂肪吸収不良fat malabsorption脂肪吸収不良（fat malabsorption）fat malabsorption（脂肪吸収不良）、脂溶性ビタミンfat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin）fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） A・D・E・K欠乏）、胎便性イレウスmeconium ileus胎便性イレウス（meconium ileus）meconium ileus（胎便性イレウス）、胆汁性肝硬変biliary cirrhosis胆汁性肝硬変（biliary cirrhosis）biliary cirrhosis（胆汁性肝硬変）、両側精管欠損bilateral absence of vas deferens 両側精管欠損（bilateral absence of vas deferens）bilateral absence of vas deferens（両側精管欠損） （男性不妊male infertility男性不妊（male infertility）male infertility（男性不妊））を来す。
• 診断は汗中クロライド試験、臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）、CFTR変異CFTR mutation CFTR変異（CFTR mutation）CFTR mutation（CFTR変異） 検査による。
• 最多の死因は心肺合併症（慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）、閉塞性肺疾患obstructive lung disease閉塞性肺疾患（obstructive lung disease）obstructive lung disease（閉塞性肺疾患）、肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心））。