Haemophilus influenzae

🧠 全体像：インフルエンザ菌 H. influenzae インフルエンザ菌（H. influenzae） H. influenzae（インフルエンザ菌） の臨床像はすべて「莢膜を持つか持たないか」という1つの分岐から説明できる。b型莢膜株は貪食を回避して血流に乗り、髄膜炎・喉頭蓋炎epiglottitis 喉頭蓋炎（epiglottitis）epiglottitis（喉頭蓋炎） という致死的な侵襲性疾患を起こす——Hibワクチン Haemophilus influenzae type b vaccine Hibワクチン（Haemophilus influenzae type b vaccine） Haemophilus influenzae type b vaccine（Hibワクチン） が撲滅を狙うのはまさにこの株である。一方無莢膜株nontypeable strain 無莢膜株（nontypeable strain）nontypeable strain（無莢膜株） （非莢膜型 capsular serotype莢膜型（capsular serotype） capsular serotype（莢膜型）、nontypeable）は莢膜という武器を持たない代わりに粘膜局所への定着に特化しており、中耳炎・副鼻腔炎・COPDCOPD（chronic obstructive pulmonary disease）増悪という粘膜感染を起こす。HibワクチンHaemophilus influenzae type b vaccine Hibワクチン（Haemophilus influenzae type b vaccine）Haemophilus influenzae type b vaccine（Hibワクチン） の普及でb型による侵襲性疾患が激減した結果、現在の臨床的負担の大半は無莢膜株 nontypeable strain 無莢膜株（nontypeable strain） nontypeable strain（無莢膜株） が占める——この菌を扱うときは常に「どちらの株の話をしているか」を意識する。なお菌名は歴史的な誤認に由来し、実際にインフルエンザを起こすのはインフルエンザウイルス influenza virus インフルエンザウイルス（influenza virus） influenza virus（インフルエンザウイルス） である。

微生物学的な特徴

小型のグラム陰性球桿菌 Gram-negative coccobacillus グラム陰性球桿菌（Gram-negative coccobacillus） Gram-negative coccobacillus（グラム陰性球桿菌） 〜多形性 pleomorphism 多形性（pleomorphism） pleomorphism（多形性） 桿菌で、上気道（鼻咽頭nasopharynx鼻咽頭（nasopharynx）nasopharynx（鼻咽頭））に定着する。発育要求性fastidious growth requirement 発育要求性（fastidious growth requirement）fastidious growth requirement（発育要求性） が極めて高い（fastidious）菌で、X因子（ヘミンheminヘミン（hemin）hemin（ヘミン））とV因子（NAD）の両方を必要とする点が属内の鑑別軸になる。

⭐ 「衛星現象satellite phenomenon衛星現象（satellite phenomenon）satellite phenomenon（衛星現象）」。 血液寒天培地上では単独で発育できず、Staphylococcus aureusのコロニー周囲でのみ小さなコロニーを作る。S. aureusの産生するβ溶血毒 beta-hemolysin β溶血毒（beta-hemolysin） beta-hemolysin（β溶血毒） が赤血球を溶かしてX因子・V因子の両方を培地中に遊離させ、その周囲だけが発育可能な環境になるためで、これが「衛星」のように見える所以である。

病原性の仕組み

flowchart TD
  A["Haemophilus influenzae"] --> B["莢膜あり（主にb型）"]
  A --> C["莢膜なし（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nontypeable strain'>無莢膜株</span>、nontypeable）"]
  B --> D["補体・貪食を回避し<br>血流へ移行"]
  D --> E["侵襲性疾患<br>髄膜炎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epiglottitis'>喉頭蓋炎</span>・菌血症"]
  C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='IgA protease'>IgAプロテアーゼ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adhesin'>接着因子</span>で<br>粘膜表面に定着・持続"]
  F --> G["粘膜感染<br>中耳炎・副鼻腔炎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic obstructive pulmonary disease'>COPD</span>増悪"]

• b型の莢膜（ポリリボシルリビトールリン酸polyribosylribitol phosphateポリリボシルリビトールリン酸（polyribosylribitol phosphate）polyribosylribitol phosphate（ポリリボシルリビトールリン酸）、PRP）が中心的な病原因子 virulence factor 病原因子（virulence factor） virulence factor（病原因子） ——補体依存性の貪食・殺菌から菌を守るため、莢膜非形成の無莢膜株 nontypeable strain 無莢膜株（nontypeable strain） nontypeable strain（無莢膜株） よりはるかに血流に乗りやすい
• 無莢膜株nontypeable strain無莢膜株（nontypeable strain）nontypeable strain（無莢膜株）は莢膜を持たない代わりに、接着因子adhesin接着因子（adhesin）adhesin（接着因子）・IgAプロテアーゼIgA protease IgAプロテアーゼ（IgA protease）IgA protease（IgAプロテアーゼ） （粘膜面mucosal surface 粘膜面（mucosal surface）mucosal surface（粘膜面） の分泌型IgA secretory IgA 分泌型IgA（secretory IgA） secretory IgA（分泌型IgA） を分解）・位相変異する表面蛋白によって粘膜表面に持続的に定着する——バイオフィルム形成 biofilm formation バイオフィルム形成（biofilm formation） biofilm formation（バイオフィルム形成） が中耳炎の再発・遷延化に関与する
• 莢膜形成菌encapsulated bacteria 莢膜形成菌（encapsulated bacteria）encapsulated bacteria（莢膜形成菌） 全般に共通する脆弱性として、脾臓による莢膜多糖 capsular polysaccharide 莢膜多糖（capsular polysaccharide） capsular polysaccharide（莢膜多糖） のクリアランスが重要——鎌状赤血球症などの機能的無脾症asplenia無脾症（asplenia）asplenia（無脾症）や外科的脾摘 surgical splenectomy 外科的脾摘（surgical splenectomy） surgical splenectomy（外科的脾摘） 後の患者では脾摘後重症感染症overwhelming post-splenectomy infection, OPSI 脾摘後重症感染症（overwhelming post-splenectomy infection, OPSI）overwhelming post-splenectomy infection, OPSI（脾摘後重症感染症） （OPSI）など侵襲性感染のリスクが上昇する

感染経路と疫学

• 飛沫感染で上気道へ伝播。無莢膜株nontypeable strain 無莢膜株（nontypeable strain）nontypeable strain（無莢膜株） は多くの人が生涯のいずれかの時期に保菌する
• 侵襲性疾患（b型）のリスク因子：ワクチン未接種・未完了の乳幼児（特に生後6か月〜2歳）、鎌状赤血球症などの溶血性貧血、無脾症asplenia無脾症（asplenia）asplenia（無脾症）、補体欠損症complement deficiencies補体欠損症（complement deficiencies）complement deficiencies（補体欠損症）、HIVHIV（human immunodeficiency virus）感染症
• 粘膜感染（無莢膜株nontypeable strain無莢膜株（nontypeable strain）nontypeable strain（無莢膜株））のリスク因子：乳幼児（耳管機能Eustachian tube function 耳管機能（Eustachian tube function）Eustachian tube function（耳管機能） 未熟）、喫煙・COPD、先行するウイルス性上気道感染 upper respiratory tract infection 上気道感染（upper respiratory tract infection） upper respiratory tract infection（上気道感染） （気道クリアランスairway clearance 気道クリアランス（airway clearance）airway clearance（気道クリアランス） の破綻を介した二次感染 secondary infection二次感染（secondary infection） secondary infection（二次感染））
• ワクチン普及国ではb型による侵襲性疾患は乳幼児でまれになった一方、無莢膜株nontypeable strain 無莢膜株（nontypeable strain）nontypeable strain（無莢膜株） による粘膜感染の相対的な重要性が増している

起こす疾患

診断

• チョコレート寒天培地chocolate agar チョコレート寒天培地（chocolate agar）chocolate agar（チョコレート寒天培地） での発育＋X・V因子要求性の確認、または血液寒天培地上のS. aureus周囲でのみ発育する衛星現象 satellite phenomenon 衛星現象（satellite phenomenon） satellite phenomenon（衛星現象） で同定する
• 髄膜炎などの侵襲性疾患では血液・脳脊髄液の培養が診断の柱。莢膜抗原のラテックス凝集法 latex agglutination ラテックス凝集法（latex agglutination） latex agglutination（ラテックス凝集法） は迅速だが偽陽性があり、確定診断としては培養・PCRPCR（polymerase chain reaction）を優先する
• 血清型別serotyping 血清型別（serotyping）serotyping（血清型別） は莢膜膨化試験 capsule swelling test (Quellung reaction) 莢膜膨化試験（capsule swelling test (Quellung reaction)） capsule swelling test (Quellung reaction)（莢膜膨化試験） による

治療と予防

• 侵襲性疾患（髄膜炎・菌血症など）：セフトリアキソンまたはセフォタキシムcefotaximeセフォタキシム（cefotaxime）cefotaxime（セフォタキシム）で開始する——臨床分離株 clinical isolate 臨床分離株（clinical isolate） clinical isolate（臨床分離株） の一定割合がβラクタマーゼを産生してアンピシリン耐性を示すため、感受性確認前は第3世代セファロスポリン third-generation cephalosporin 第3世代セファロスポリン（third-generation cephalosporin） third-generation cephalosporin（第3世代セファロスポリン） で覆う
• 感受性判明後（髄膜炎の標的治療 targeted therapy標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療））：βラクタマーゼ陰性株ならアモキシシリン・アンピシリン、βラクタマーゼ産生株ならセフトリアキソン・セフォタキシムcefotaximeセフォタキシム（cefotaxime）cefotaxime（セフォタキシム）、βラクタマーゼを産生しないのにアンピシリン耐性を示す株、いわゆるBLNARならセフトリアキソン・セフォタキシムcefotaxime セフォタキシム（cefotaxime）cefotaxime（セフォタキシム） にメロペネムmeropenemメロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム）を加える。治療期間は7〜10日間¹
• 💡 βラクタマーゼ陰性でもアンピシリンが効かない株がある理由：BLNARの耐性は薬を分解する酵素ではなく、標的のペニシリン結合蛋白 penicillin-binding protein, PBP ペニシリン結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP） penicillin-binding protein, PBP（ペニシリン結合蛋白） の変化による。βラクタマーゼの検査だけでは見抜けないので、感受性検査susceptibility test 感受性検査（susceptibility test）susceptibility test（感受性検査） の結果まで確かめる
• 軽症・非侵襲性indolent 非侵襲性（indolent）indolent（非侵襲性） 感染（中耳炎・副鼻腔炎など）：アモキシシリン（高用量）、セフィキシムcefiximeセフィキシム（cefixime）cefixime（セフィキシム）・セフロキシムcefuroximeセフロキシム（cefuroxime）cefuroxime（セフロキシム） アキセチルなどの経口セファロスポリン oral cephalosporin経口セファロスポリン（oral cephalosporin） oral cephalosporin（経口セファロスポリン）
• 髄膜炎の代替薬には、βラクタム系以外のクロラムフェニコールchloramphenicolクロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール）やシプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）も挙がる（BLNARではシプロフロキサシン ciprofloxacin シプロフロキサシン（ciprofloxacin） ciprofloxacin（シプロフロキサシン） が代替）¹
• 侵襲性b型感染の接触者 contacts 接触者（contacts） contacts（接触者） への化学予防 chemoprophylaxis化学予防（chemoprophylaxis） chemoprophylaxis（化学予防）：リファンピシンは、4歳未満で接種が完了していない者、または18歳未満の免疫不全者（接種歴を問わない）がいる世帯で、年齢や接種歴にかかわらず家庭内接触者 contacts 接触者（contacts） contacts（接触者） 全員に投与する。その場合、セフォタキシムcefotaximeセフォタキシム（cefotaxime）cefotaxime（セフォタキシム）・セフトリアキソン以外で治療した発端者 proband 発端者（proband） proband（発端者） 本人にも投与する。発端者proband 発端者（proband）proband（発端者） が2歳未満でセフォタキシム cefotaximeセフォタキシム（cefotaxime） cefotaxime（セフォタキシム）・セフトリアキソン以外で治療された場合も、退院前に本人へ投与する。保育施設では60日以内に2例以上発生し、未接種・接種不完全の児が通っている場合に行う。b型以外の侵襲性感染では二次感染 secondary infection 二次感染（secondary infection） secondary infection（二次感染） の記録が無いため行わない²
• 💡 なぜ「世帯に弱い子がいるか」で決めるのか。 目的は、鼻咽頭nasopharynx 鼻咽頭（nasopharynx）nasopharynx（鼻咽頭） に保菌した家族から、防御の弱い乳幼児へ菌が渡る経路を断つことにある。そのため守るべき子がいる世帯では、保菌しうる大人も含めて全員を除菌する
• 予防：HibワクチンHaemophilus influenzae type b vaccineHibワクチン（Haemophilus influenzae type b vaccine）Haemophilus influenzae type b vaccine（Hibワクチン）——莢膜多糖 capsular polysaccharide 莢膜多糖（capsular polysaccharide） capsular polysaccharide（莢膜多糖） （PRP）を蛋白キャリア protein carrier 蛋白キャリア（protein carrier） protein carrier（蛋白キャリア） （ジフテリアトキソイドDiphtheria toxoid ジフテリアトキソイド（Diphtheria toxoid）Diphtheria toxoid（ジフテリアトキソイド） など）に結合させた結合型ワクチンconjugate vaccine結合型ワクチン（conjugate vaccine）conjugate vaccine（結合型ワクチン）
  • 日本：2024年4月からの定期接種 routine immunization 定期接種（routine immunization） routine immunization（定期接種） は主に5種混合ワクチン（ジフテリア・百日せき・破傷風・不活化ポリオ・Hib）で行い、生後2〜7か月に至るまでを標準的な接種期間として20日以上（標準的には20〜56日）の間隔で3回、初回終了後6か月以上（標準的には6〜18か月）あけて追加1回³
  • 米国：製剤により生後2・4か月または2・4・6か月に初回接種し、生後12〜15か月に追加接種する。無脾症asplenia無脾症（asplenia）asplenia（無脾症）・早期補体成分 complement component 補体成分（complement component） complement component（補体成分） 欠損・免疫グロブリン欠乏・HIV感染・造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） 後などの高リスク者にも接種を勧める²

💡 なぜ多糖体をそのまま使わず「結合型」にするのか。 莢膜多糖capsular polysaccharide 莢膜多糖（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖） のような多糖体抗原はT細胞非依存性抗原T-cell independent antigenT細胞非依存性抗原（T-cell independent antigen）T-cell independent antigen（T細胞非依存性抗原）で、2歳未満の乳幼児では免疫記憶 secondary exposure 免疫記憶（secondary exposure） secondary exposure（免疫記憶） を形成しにくく単独では十分な防御免疫 protective immunity 防御免疫（protective immunity） protective immunity（防御免疫） を作れない。多糖体を蛋白キャリア protein carrier 蛋白キャリア（protein carrier） protein carrier（蛋白キャリア） に共有結合させることでT細胞依存性 T-cell dependent T細胞依存性（T-cell dependent） T-cell dependent（T細胞依存性） の免疫応答に変換され、乳児期からの接種でも記憶B細胞 memory B cell記憶B細胞（memory B cell） memory B cell（記憶B細胞）・ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） 効果が得られるようになる——これがHibワクチン Haemophilus influenzae type b vaccine Hibワクチン（Haemophilus influenzae type b vaccine） Haemophilus influenzae type b vaccine（Hibワクチン） が結合型として設計されている理由である。

⚠️ HibワクチンHaemophilus influenzae type b vaccine Hibワクチン（Haemophilus influenzae type b vaccine）Haemophilus influenzae type b vaccine（Hibワクチン） はb型にしか効かない。 無莢膜株nontypeable strain 無莢膜株（nontypeable strain）nontypeable strain（無莢膜株） は莢膜そのものを持たないため、無莢膜株nontypeable strain 無莢膜株（nontypeable strain）nontypeable strain（無莢膜株） による中耳炎・副鼻腔炎・COPD増悪などの粘膜感染はHibワクチン Haemophilus influenzae type b vaccine Hibワクチン（Haemophilus influenzae type b vaccine） Haemophilus influenzae type b vaccine（Hibワクチン） では防げない。

まとめ

• インフルエンザ菌H. influenzae インフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌） の臨床像はb型莢膜株（侵襲性疾患：髄膜炎・喉頭蓋炎epiglottitis喉頭蓋炎（epiglottitis）epiglottitis（喉頭蓋炎）・菌血症）と無莢膜株 nontypeable strain 無莢膜株（nontypeable strain） nontypeable strain（無莢膜株） （粘膜感染：中耳炎・副鼻腔炎・COPD増悪）という1つの分岐で理解する。菌名はインフルエンザウイルス influenza virus インフルエンザウイルス（influenza virus） influenza virus（インフルエンザウイルス） との歴史的な誤認に由来し、原因はウイルスではない。
• 発育にX因子（ヘミンheminヘミン（hemin）hemin（ヘミン））とV因子（NAD）の両方を要し、チョコレート寒天培地chocolate agar チョコレート寒天培地（chocolate agar）chocolate agar（チョコレート寒天培地） または血液寒天培地上のS. aureus周囲（衛星現象satellite phenomenon衛星現象（satellite phenomenon）satellite phenomenon（衛星現象））でのみ発育する。
• 鎌状赤血球症・無脾症asplenia無脾症（asplenia）asplenia（無脾症）・補体欠損症complement deficiencies 補体欠損症（complement deficiencies）complement deficiencies（補体欠損症） は侵襲性b型感染のリスクを高める。
• HibワクチンHaemophilus influenzae type b vaccine Hibワクチン（Haemophilus influenzae type b vaccine）Haemophilus influenzae type b vaccine（Hibワクチン） は莢膜多糖 capsular polysaccharide 莢膜多糖（capsular polysaccharide） capsular polysaccharide（莢膜多糖） をキャリア蛋白に結合させた結合型ワクチン conjugate vaccine 結合型ワクチン（conjugate vaccine） conjugate vaccine（結合型ワクチン） で、T細胞非依存性抗原T-cell independent antigen T細胞非依存性抗原（T-cell independent antigen）T-cell independent antigen（T細胞非依存性抗原） を依存性抗原に変換することで乳児期から有効な免疫記憶 secondary exposure 免疫記憶（secondary exposure） secondary exposure（免疫記憶） を作る——ただし無莢膜株 nontypeable strain 無莢膜株（nontypeable strain） nontypeable strain（無莢膜株） には無効。
• 侵襲性感染はセフトリアキソンで開始し（βラクタマーゼ産生株が一定割合存在するため）、感受性に応じて調整する。髄膜炎の起因菌がBLNARならセフトリアキソンにメロペネム meropenem メロペネム（meropenem） meropenem（メロペネム） を加える。侵襲性b型感染では、4歳未満の接種未完了児や18歳未満の免疫不全者がいる世帯の家庭内接触者 contacts 接触者（contacts） contacts（接触者） 全員にリファンピシン予防投与を行う。