高IgE症候群

🧠 全体像：高IgE症候群 hyper-IgE syndrome 高IgE症候群（hyper-IgE syndrome） hyper-IgE syndrome（高IgE症候群） は、血清IgEserum IgE 血清IgE（serum IgE）serum IgE（血清IgE） の著増・湿疹・反復する皮膚および肺の細菌感染を三徴とする原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）である。⭐ 鍵は「免疫の外側にも所見が出る」こと——STAT3 の常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） 型（Job症候群Job syndromeJob症候群（Job syndrome）Job syndrome（Job症候群））では、乳歯deciduous teeth 乳歯（deciduous teeth）deciduous teeth（乳歯） が抜けない・軽微な外力で骨折する・関節が過伸展 hyperextension 過伸展（hyperextension） hyperextension（過伸展） するといった結合組織と骨格の異常が同時に現れる。感染症だけを見ていると診断名にたどり着かない。

STAT3 高IgE症候群（Job症候群）——何が起きているか

STAT3 のドミナントネガティブ dominant-negative ドミナントネガティブ（dominant-negative） dominant-negative（ドミナントネガティブ） なヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） バリアントにより STAT3STAT3（signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)） シグナルが働かず、IL-17を産生するTh17細胞 Th17 cell Th17細胞（Th17 cell） Th17 cell（Th17細胞） がほぼ消失する¹。IL-17は上皮での抗菌ペプチド antimicrobial peptide 抗菌ペプチド（antimicrobial peptide） antimicrobial peptide（抗菌ペプチド） 産生と好中球の動員を担うため、この一段が抜けると黄色ブドウ球菌とカンジダに選択的に弱くなる。

💡 「膿瘍なのに熱くない」のはここから来る。 好中球の組織への動員が立ち上がらないため、膿は溜まるのに発赤・熱感・圧痛という炎症の四徴が乏しい冷膿瘍cold abscess冷膿瘍（cold abscess）cold abscess（冷膿瘍）になる。⚠️ 軽微な感染から重篤な感染へ急速に進むうえ、全身の炎症所見も乏しいため、感染の最初の徴候で抗菌薬を開始する¹。

感染の型

⭐ 構造が壊れると相手が変わる。 気管支拡張症bronchiectasis 気管支拡張症（bronchiectasis）bronchiectasis（気管支拡張症） や肺嚢胞 pulmonary cyst 肺嚢胞（pulmonary cyst） pulmonary cyst（肺嚢胞） ができた後は、緑膿菌などのグラム陰性桿菌や真菌の二次感染 secondary infection 二次感染（secondary infection） secondary infection（二次感染） が問題になり、抗菌薬の守備範囲を広げる必要が出てくる¹。

免疫以外の所見

診断——スコアは「遺伝子検査に進む人を選ぶ道具」

検査所見Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） は血清IgE serum IgE血清IgE（serum IgE） serum IgE（血清IgE） 2,000 IU/mL超（成人の正常は100 IU/mL未満）、好酸球700/μL超、循環メモリーT細胞 memory T cellsメモリーT細胞（memory T cells） memory T cells（メモリーT細胞）・B細胞の減少とTh17細胞 Th17 cell Th17細胞（Th17 cell） Th17 cell（Th17細胞） のほぼ消失である¹。

高IgE症候群hyper-IgE syndrome 高IgE症候群（hyper-IgE syndrome）hyper-IgE syndrome（高IgE症候群） が強く疑われIgEが1,000 IU/mLを超える100例の解析から、反復性肺炎recurrent pneumonia反復性肺炎（recurrent pneumonia）recurrent pneumonia（反復性肺炎）・新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） の皮疹・病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）・特徴的顔貌characteristic facies特徴的顔貌（characteristic facies）characteristic facies（特徴的顔貌）・高口蓋high-arched palate高口蓋（high-arched palate）high-arched palate（高口蓋）という5所見の組み合わせが85%の正確度で STAT3 変異を予測すると示され、次の3段階の診断指針が提唱された²。

⚠️ NIHスコアは診断を確定しない。 GeneReviewsは、NIHの臨床スコアリングとこの指針の存在を認めたうえで、STAT3 の分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） が唯一信頼できる診断手段であると明言している。スコアの現在の役割は、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） を行う対象を絞ること、あるいは遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） を利用できない状況で診断を検討することにある¹。

💡 Th17細胞Th17 cell Th17細胞（Th17 cell）Th17 cell（Th17細胞） の欠如も単独では決め手にならない。同じ研究で、STAT3 変異を認めなかった13例中10例もTh17細胞 Th17 cell Th17細胞（Th17 cell） Th17 cell（Th17細胞） が1%未満と低く、これらはIFN-γ産生CD4陽性T細胞の著明な減少という別の像で区別された²。

flowchart TD
    A["湿疹＋反復する皮膚・肺の感染<br>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum IgE'>血清IgE</span>著増"] --> B{"骨格・歯・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leontiasis ossea'>顔貌</span>の<br>非免疫学的所見はあるか"}
    B -->|"あり"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)'>STAT3</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyper-IgE syndrome'>高IgE症候群</span>を第一に疑う"]
    B -->|"なし"| D{"難治性の皮膚ウイルス感染<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='molluscum contagiosum'>伝染性軟属腫</span>・疣贅・ヘルペス）<br>や重度のアレルギーが目立つか"}
    D -->|"目立つ"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DOCK8 deficiency'>DOCK8欠損症</span>を疑う"]
    D -->|"目立たない"| F["PGM3・IL6ST・CARD11など<br>他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monogenic disease'>単一遺伝子疾患</span>も想定する"]
    C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multigene panel'>多遺伝子パネル</span>または<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='exome sequencing'>エクソーム解析</span>で確定する"]
    E --> G
    F --> G

⚠️ DOCK8 欠損症は「常染色体潜性の高IgE症候群」ではなく複合免疫不全症

常染色体潜性autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性） の高IgE症候群 hyper-IgE syndrome 高IgE症候群（hyper-IgE syndrome） hyper-IgE syndrome（高IgE症候群） として最初に記載された患者の大半は、DOCK8 の二アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant 二アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（二アレル性病的バリアント） を持つと判明した。現在の GeneReviews は[[diseases/dock8-deficiency|DOCK8 欠損症]]を（“DOCK8 AR HIES” の名を併記しつつ）**STAT3-HIES の鑑別に挙がる複合免疫不全症 combined immunodeficiency 複合免疫不全症（combined immunodeficiency） combined immunodeficiency（複合免疫不全症） **として記載し、STAT3-HIES と同じ枠には入れていない¹。両者は感染の型も予後も違う。

⭐ 予後が決定的に違う。 DOCK8 欠損症136例の国際調査では、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） で打ち切った全生存率が10歳87%・20歳47%・30歳33%であった。死亡・生命を脅かす感染・悪性腫瘍・CNS血管炎や脳卒中などをイベントとした無イベント生存率 event-free survival 無イベント生存率（event-free survival） event-free survival（無イベント生存率） は同じ時点で44%・18%・4%にとどまる。悪性腫瘍は23例（17%）に中央値12歳で診断され、8例が癌で死亡した。重症の生命を脅かす感染は79例（58%）、重症の非感染性 non-infectious 非感染性（non-infectious） non-infectious（非感染性） 脳イベントは14例（10%）に生じている³。

⚠️ したがって DOCK8 欠損症では早期の造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） が根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） として強く検討される³。一方 STAT3-HIES での造血細胞移植 hematopoietic cell transplantation 造血細胞移植（hematopoietic cell transplantation） hematopoietic cell transplantation（造血細胞移植） の位置づけは確立途上で、移植成功例では感染の表現型が改善するものの、非免疫学的側面（歯・骨格・血管）への効果は不明である¹。この非対称は、両者を分けて考えるべき最大の実務上の理由になる。

治療とサーベイランス

STAT3-HIES に根治療法も標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） も無く、治療の柱は予防と早期治療である¹。

• 抗ブドウ球菌薬antistaphylococcal agent 抗ブドウ球菌薬（antistaphylococcal agent）antistaphylococcal agent（抗ブドウ球菌薬） の予防投与——1日2回のスルファメトキサゾール＋トリメトプリムsulfamethoxazole + trimethoprimスルファメトキサゾール＋トリメトプリム（sulfamethoxazole + trimethoprim）sulfamethoxazole + trimethoprim（スルファメトキサゾール＋トリメトプリム）など。感染の最初の徴候で治療を開始する。
• 皮膚——希釈した次亜塩素酸ナトリウム sodium hypochlorite 次亜塩素酸ナトリウム（sodium hypochlorite） sodium hypochlorite（次亜塩素酸ナトリウム） 浴やクロルヘキシジン chlorhexidine クロルヘキシジン（chlorhexidine） chlorhexidine（クロルヘキシジン） などの外用消毒 topical antisepsis外用消毒（topical antisepsis） topical antisepsis（外用消毒）。入浴後の十分な保湿を欠かさない。掻痒には抗ヒスタミン薬。
• 抗真菌薬——皮膚粘膜カンジダ症 mucocutaneous candidiasis 皮膚粘膜カンジダ症（mucocutaneous candidiasis） mucocutaneous candidiasis（皮膚粘膜カンジダ症） に対する予防。コクシジオイデス症coccidioidomycosis コクシジオイデス症（coccidioidomycosis）coccidioidomycosis（コクシジオイデス症） の流行地ではフルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）の予防投与を検討する。
• 骨——カルシウムとビタミンDを至適化する。ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） の役割は骨密度の改善はみられるものの骨折抑制については不明である。
• 監視——成人期は3年ごとに冠動脈瘤 coronary artery aneurysm冠動脈瘤（coronary artery aneurysm） coronary artery aneurysm（冠動脈瘤）・脳動脈瘤cerebral aneurysm 脳動脈瘤（cerebral aneurysm）cerebral aneurysm（脳動脈瘤） を評価し、リンパ腫を念頭にリンパ節腫脹を監視する。思春期は脊柱側弯 scoliosis 脊柱側弯（scoliosis） scoliosis（脊柱側弯） のスクリーニング、乳歯deciduous teeth 乳歯（deciduous teeth）deciduous teeth（乳歯） は永久歯 permanent teeth 永久歯（permanent teeth） permanent teeth（永久歯） の萌出 tooth eruption 萌出（tooth eruption） tooth eruption（萌出） を妨げないよう時期を逃さず抜去 removal (of a tube/catheter/drain) 抜去（removal (of a tube/catheter/drain)） removal (of a tube/catheter/drain)（抜去） する。

鑑別

• アトピー性皮膚炎atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎）——湿疹とIgE高値は共通するが、冷膿瘍cold abscess冷膿瘍（cold abscess）cold abscess（冷膿瘍）・肺嚢胞pulmonary cyst肺嚢胞（pulmonary cyst）pulmonary cyst（肺嚢胞）・乳歯遺残retained primary teeth乳歯遺残（retained primary teeth）retained primary teeth（乳歯遺残）・病的骨折pathologic fracture 病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折） は伴わない。重症のアトピー性皮膚炎 atopic dermatitis, AD アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD） atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎） ほど環境・食物アレルギーfood allergy 食物アレルギー（food allergy）food allergy（食物アレルギー） が強く出る点も逆向きの手掛かりになる¹。
• 慢性皮膚粘膜カンジダ症chronic mucocutaneous candidiasis慢性皮膚粘膜カンジダ症（chronic mucocutaneous candidiasis）chronic mucocutaneous candidiasis（慢性皮膚粘膜カンジダ症）——Th17経路の障害という機序を共有するが、黄色ブドウ球菌による深部膿瘍 deep abscess 深部膿瘍（deep abscess） deep abscess（深部膿瘍） や肺嚢胞 pulmonary cyst肺嚢胞（pulmonary cyst） pulmonary cyst（肺嚢胞）、骨格所見は前景に立たない。
• PGM3 欠損症・IL6ST 欠損症・CARD11 関連疾患など、IgE高値と湿疹を来す単一遺伝子疾患 monogenic disease 単一遺伝子疾患（monogenic disease） monogenic disease（単一遺伝子疾患） が複数知られており、多遺伝子パネルmultigene panel 多遺伝子パネル（multigene panel）multigene panel（多遺伝子パネル） またはエクソーム解析 exome sequencing エクソーム解析（exome sequencing） exome sequencing（エクソーム解析） で切り分ける¹。

まとめ

• 高IgE症候群hyper-IgE syndrome 高IgE症候群（hyper-IgE syndrome）hyper-IgE syndrome（高IgE症候群） は血清IgE serum IgE 血清IgE（serum IgE） serum IgE（血清IgE） 著増・湿疹・反復する皮膚および肺の感染を三徴とする原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） で、STAT3 のドミナントネガティブ dominant-negative ドミナントネガティブ（dominant-negative） dominant-negative（ドミナントネガティブ） 変異による常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） 型がJob症候群 Job syndrome Job症候群（Job syndrome） Job syndrome（Job症候群） である。
• ⭐ Th17細胞Th17 cell Th17細胞（Th17 cell）Th17 cell（Th17細胞） の消失により黄色ブドウ球菌とカンジダに選択的に弱くなり、好中球の動員不良から冷膿瘍cold abscess冷膿瘍（cold abscess）cold abscess（冷膿瘍）を来す。肺炎は治癒過程の異常で肺嚢胞pulmonary cyst 肺嚢胞（pulmonary cyst）pulmonary cyst（肺嚢胞） と気管支拡張症 bronchiectasis気管支拡張症（bronchiectasis） bronchiectasis（気管支拡張症）を残す。
• ⭐ 免疫以外の所見（3本以上の乳歯遺残 retained primary teeth乳歯遺残（retained primary teeth） retained primary teeth（乳歯遺残）、軽微な外力での骨折、脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）、関節過伸展joint hyperextensibility関節過伸展（joint hyperextensibility）joint hyperextensibility（関節過伸展）、特徴的顔貌characteristic facies特徴的顔貌（characteristic facies）characteristic facies（特徴的顔貌）、高口蓋high-arched palate高口蓋（high-arched palate）high-arched palate（高口蓋））が診断の分かれ目になる。
• 検査はIgE 2,000 IU/mL超、好酸球700/μL超、Th17細胞Th17 cell Th17細胞（Th17 cell）Th17 cell（Th17細胞） のほぼ消失。⚠️ NIHスコアは遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） に進む人を選ぶ道具 tool 道具（tool） tool（道具） であり、確定診断は STAT3 の分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） による。
• ⚠️ DOCK8 欠損症は現在「常染色体潜性autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性） の高IgE症候群 hyper-IgE syndrome高IgE症候群（hyper-IgE syndrome） hyper-IgE syndrome（高IgE症候群）」ではなく複合免疫不全症 combined immunodeficiency 複合免疫不全症（combined immunodeficiency） combined immunodeficiency（複合免疫不全症） として扱われる。難治性の皮膚ウイルス感染と高頻度の悪性腫瘍が特徴で、骨格・結合組織の所見を欠く。
• ⭐ DOCK8 欠損症は予後が不良（20歳生存47%、30歳33%）で早期の造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） が根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） として強く検討される。STAT3-HIES での移植の位置づけは確立途上である。