高IgD症候群・メバロン酸キナーゼ欠損症

🧠 全体像：MVK遺伝子の常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） 変異によるメバロン酸キナーゼ欠損症 mevalonate kinase deficiency (MKD) メバロン酸キナーゼ欠損症（mevalonate kinase deficiency (MKD)） mevalonate kinase deficiency (MKD)（メバロン酸キナーゼ欠損症） は、残存酵素活性residual enzyme activity 残存酵素活性（residual enzyme activity）residual enzyme activity（残存酵素活性） の量で軽症端から重症端まで連続する一つの疾患である。軽症端が「高IgD症候群hyper-IgD syndrome (HIDS)高IgD症候群（hyper-IgD syndrome (HIDS)）hyper-IgD syndrome (HIDS)（高IgD症候群）」、重症端が「メバロン酸尿症mevalonic aciduriaメバロン酸尿症（mevalonic aciduria）mevalonic aciduria（メバロン酸尿症）」で、病名が2つあるのは同じ疾患を別の入り口（免疫と代謝）から発見した歴史の産物にすぎない。⚠️ 病名にIgDが入っているが、血清IgD高値は診断の決め手にならない——診断はMVK遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） と尿中メバロン酸 urinary mevalonic acid 尿中メバロン酸（urinary mevalonic acid） urinary mevalonic acid（尿中メバロン酸） で行う。

名称とスペクトラム

メバロン酸キナーゼmevalonate kinase メバロン酸キナーゼ（mevalonate kinase）mevalonate kinase（メバロン酸キナーゼ） はコレステロール生合成経路 cholesterol biosynthesis pathway コレステロール生合成経路（cholesterol biosynthesis pathway） cholesterol biosynthesis pathway（コレステロール生合成経路） の最初の律速酵素 rate-limiting enzyme 律速酵素（rate-limiting enzyme） rate-limiting enzyme（律速酵素） で、その欠損は残存活性 residual activity 残存活性（residual activity） residual activity（残存活性） の量に応じて連続した重症度を作る¹。

⭐ 両者は別の疾患ではない。 高IgD症候群hyper-IgD syndrome (HIDS) 高IgD症候群（hyper-IgD syndrome (HIDS)）hyper-IgD syndrome (HIDS)（高IgD症候群） と診断された成人患者の一部にも、知的障害・失調・眼症状ocular symptoms (ocular manifestations)眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状）・てんかんといった神経症候が現れることがあり、これが両端をつなぐ連続体の存在を裏づけている¹。近年は両者を包括する「メバロン酸キナーゼ欠損症mevalonate kinase deficiency (MKD) メバロン酸キナーゼ欠損症（mevalonate kinase deficiency (MKD)）mevalonate kinase deficiency (MKD)（メバロン酸キナーゼ欠損症） （MKD）」という呼称が用いられる。

病因・病態

原因は12q24に位置するMVK遺伝子の両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） である。高IgD症候群hyper-IgD syndrome (HIDS) 高IgD症候群（hyper-IgD syndrome (HIDS)）hyper-IgD syndrome (HIDS)（高IgD症候群） の患者の多くはミスセンス変異 missense mutation ミスセンス変異（missense mutation） missense mutation（ミスセンス変異） の複合ヘテロ接合 compound heterozygous 複合ヘテロ接合（compound heterozygous） compound heterozygous（複合ヘテロ接合） で、p.Val377Ile（V377I）が80%を超える患者にみられる¹。この変異は酵素そのものの触媒部位 catalytic site 触媒部位（catalytic site） catalytic site（触媒部位） ではなく蛋白の折りたたみ（成熟）を障害するため、酵素活性が温度感受性temperature-sensitive温度感受性（temperature-sensitive）temperature-sensitive（温度感受性）になる¹。

flowchart TD
    A["*MVK*遺伝子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biallelic mutation'>両アレル変異</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mevalonate kinase'>メバロン酸キナーゼ</span>活性の低下"]
    B --> C["下流の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoprenoid'>イソプレノイド</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='geranylgeranyl pyrophosphate'>ゲラニルゲラニル二リン酸</span>など）の枯渇"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='small GTPase'>低分子量Gタンパク</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prenylation'>プレニル化</span>不全"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrin inflammasome'>パイリンインフラマソーム</span>の活性化とIL-1βの過剰産生"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='febrile attack'>発熱発作</span>と全身性の炎症"]
    B --> G["体温上昇でさらに酵素活性が低下"]
    G --> C

💡 上流の基質が溜まることではなく、下流のイソプレノイド isoprenoid イソプレノイド（isoprenoid） isoprenoid（イソプレノイド） が足りなくなることが炎症を起こす。 だからコレステロールを補うのではなく、炎症の下流（IL-1β）を止める治療が効く。温度感受性temperature-sensitive 温度感受性（temperature-sensitive）temperature-sensitive（温度感受性） という性質は、いったん熱が出ると酵素活性がさらに落ちて発作が自己増強するという悪循環も説明する。

⚠️ MVKはコレステロール生合成経路 cholesterol biosynthesis pathway コレステロール生合成経路（cholesterol biosynthesis pathway） cholesterol biosynthesis pathway（コレステロール生合成経路） の酵素なので、HMG-CoAHMG-CoA（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A）還元酵素阻害薬（スタチン）は「上流を止める薬」である。 軽症の高IgD症候群 hyper-IgD syndrome (HIDS) 高IgD症候群（hyper-IgD syndrome (HIDS)） hyper-IgD syndrome (HIDS)（高IgD症候群） ではシンバスタチン simvastatin シンバスタチン（simvastatin） simvastatin（シンバスタチン） が発熱日数を減らしたが、重症のメバロン酸尿症 mevalonic aciduria メバロン酸尿症（mevalonic aciduria） mevalonic aciduria（メバロン酸尿症） 2例へのロバスタチン lovastatin ロバスタチン（lovastatin） lovastatin（ロバスタチン） 投与は発熱・急性ミオパチー myopathyミオパチー（myopathy） myopathy（ミオパチー）・CKCK（creatine kinase）著増・失調の悪化という臨床的破綻を招いた¹。同じ機序の薬が重症度によって逆に働く。

臨床像

発作は生後1年以内に始まるのが典型で、103例の国際コホートでは初回発作の年齢中央値は生後6か月であった²。発熱は4〜6日続き、ワクチン接種・軽微な外傷・手術・ストレスで誘発される¹。

⚠️ ワクチン接種が発作の引き金になるという点は保護者への説明として重要だが、これは接種を避ける理由にはならない。発作は自然軽快し、接種の利益は失われない。

⭐ 発作間欠期interictal 発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期） には症状が消えるが、皮膚症dermopathy 皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症） 状・関節症arthropathy 関節症（arthropathy）arthropathy（関節症） 状はゆっくりとしか引かない¹。発症から診断までの期間の中央値は9.9年と長く、周期性発熱periodic fever 周期性発熱（periodic fever）periodic fever（周期性発熱） をみたら早期に本症を鑑別に入れることそのものが臨床課題である²。

診断

⚠️ 「高IgD症候群hyper-IgD syndrome (HIDS)高IgD症候群（hyper-IgD syndrome (HIDS)）hyper-IgD syndrome (HIDS)（高IgD症候群）」という病名は診断の道筋を誤らせる。 103例のコホートで血清IgD値の中央値は400 U/mLだったが、22%の患者ではIgDが正常であった²。IgD高値は本症を支持する材料にはなるが、正常であっても否定できない。

頻度の高い4変異（V377I・I268T・H20P/N・P167L）で全変異の71.5%を占めるため、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） の感度は高い²。

鑑別

遺伝性周期性発熱症候群hereditary periodic fever syndrome 遺伝性周期性発熱症候群（hereditary periodic fever syndrome）hereditary periodic fever syndrome（遺伝性周期性発熱症候群） どうしの鑑別は、発作の持続時間 duration 持続時間（duration） duration（持続時間） と随伴症候の組み合わせで進める。

⚠️ PFAPA症候群PFAPA syndrome PFAPA症候群（PFAPA syndrome）PFAPA syndrome（PFAPA症候群） との鑑別が最も難しい。 アフタ性潰瘍aphthous ulcerアフタ性潰瘍（aphthous ulcer）aphthous ulcer（アフタ性潰瘍）・頸部リンパ節腫脹cervical lymphadenopathy頸部リンパ節腫脹（cervical lymphadenopathy）cervical lymphadenopathy（頸部リンパ節腫脹）・発作期paroxysmal stage 発作期（paroxysmal stage）paroxysmal stage（発作期） 間が重なるためで、消化器症状の強さと乳児期発症、そしてMVK遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） が分かれ目になる。

合併症と経過

AAアミロイドーシスAA amyloidosis AAアミロイドーシス（AA amyloidosis）AA amyloidosis（AAアミロイドーシス） は重篤だが頻度は低く、103例のコホートで2.9%であった²。家族性地中海熱familial Mediterranean fever (FMF)家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)）familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱）ほど支配的な予後因子ではないが、慢性炎症が持続する例では蛋白尿の監視が要る。

発作の頻度と重症度は加齢とともに低下する¹。ただし軽快は一様ではなく、20歳を超えた患者の50%はなお年6回以上の発作を経験している²。重症のメバロン酸尿症 mevalonic aciduria メバロン酸尿症（mevalonic aciduria） mevalonic aciduria（メバロン酸尿症） では小脳失調 cerebellar ataxia小脳失調（cerebellar ataxia） cerebellar ataxia（小脳失調）・白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・網膜変性retinal degeneration網膜変性（retinal degeneration）retinal degeneration（網膜変性）・ミオパチーmyopathy ミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー） が進行し、生命予後も不良である¹。

治療

IL-1経路の阻害が治療の中心である。 コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）・NSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）・副腎皮質ステロイド・サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） といった従来の抗炎症薬 anti-inflammatory drug 抗炎症薬（anti-inflammatory drug） anti-inflammatory drug（抗炎症薬） は発作を抑えられなかった¹。

⚠️ カナキヌマブcanakinumab カナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ） では感染症が最も多い有害事象で、メバロン酸キナーゼ欠損症mevalonate kinase deficiency (MKD) メバロン酸キナーゼ欠損症（mevalonate kinase deficiency (MKD)）mevalonate kinase deficiency (MKD)（メバロン酸キナーゼ欠損症） 群では100患者年 patient-years 患者年（patient-years） patient-years（患者年） あたり313.5件（うち重篤な感染症13.7件）と3疾患のなかで最も高かった³。半減期の長い抗体製剤であることとあわせ、発熱時の対応をあらかじめ決めておく。

まとめ

• 高IgD症候群hyper-IgD syndrome (HIDS) 高IgD症候群（hyper-IgD syndrome (HIDS)）hyper-IgD syndrome (HIDS)（高IgD症候群） とメバロン酸尿症 mevalonic aciduria メバロン酸尿症（mevalonic aciduria） mevalonic aciduria（メバロン酸尿症） は、MVKの常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） 変異による一つの連続体の両端である。軽症端は発熱発作 febrile attack 発熱発作（febrile attack） febrile attack（発熱発作） のみ、重症端は神経・眼症状ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） を伴い予後不良。
• 機序は「イソプレノイドisoprenoid イソプレノイド（isoprenoid）isoprenoid（イソプレノイド） の枯渇 → プレニル化prenylation プレニル化（prenylation）prenylation（プレニル化） 不全 → インフラマソーム活性化inflammasome activationインフラマソーム活性化（inflammasome activation）inflammasome activation（インフラマソーム活性化） → IL-1β」。V377Iが最多変異で、酵素活性が温度感受性temperature-sensitive温度感受性（temperature-sensitive）temperature-sensitive（温度感受性）になる。
• 臨床像は乳児期発症・4〜6日の発熱・頸部リンパ節腫脹cervical lymphadenopathy頸部リンパ節腫脹（cervical lymphadenopathy）cervical lymphadenopathy（頸部リンパ節腫脹）・消化器症状・アフタ性潰瘍aphthous ulcerアフタ性潰瘍（aphthous ulcer）aphthous ulcer（アフタ性潰瘍）で、ワクチン接種・外傷・手術・ストレスが誘因になる。
• ⚠️ 血清IgD高値は診断の決め手にならない（22%で正常）。確定は*MVK*遺伝子検査 genetic testing遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査）と尿中メバロン酸 urinary mevalonic acid尿中メバロン酸（urinary mevalonic acid） urinary mevalonic acid（尿中メバロン酸）。
• 合併症のAAアミロイドーシス AA amyloidosis AAアミロイドーシス（AA amyloidosis） AA amyloidosis（AAアミロイドーシス） は2.9%と低頻度。発作は加齢で減るが、20歳超の50%はなお年6回以上。
• 治療はIL-1阻害薬 IL-1 inhibitor IL-1阻害薬（IL-1 inhibitor） IL-1 inhibitor（IL-1阻害薬） が中心。カナキヌマブcanakinumab カナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ） は16週完全奏効率 complete response rate 完全奏効率（complete response rate） complete response rate（完全奏効率） 35%対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 6%。⚠️ スタチンは軽症例には有効な報告がある一方、重症のメバロン酸尿症 mevalonic aciduria メバロン酸尿症（mevalonic aciduria） mevalonic aciduria（メバロン酸尿症） では臨床的破綻を招いた。