PFAPA症候群

🧠 全体像：PFAPA症候群 PFAPA syndrome PFAPA症候群（PFAPA syndrome） PFAPA syndrome（PFAPA症候群） は、周期性発熱periodic fever周期性発熱（periodic fever）periodic fever（周期性発熱）・アフタ性口内炎Aphthous Stomatitisアフタ性口内炎（Aphthous Stomatitis）Aphthous Stomatitis（アフタ性口内炎）・咽頭炎・頸部リンパ節炎cervical lymphadenitis頸部リンパ節炎（cervical lymphadenitis）cervical lymphadenitis（頸部リンパ節炎）という頭文字の4徴が、2〜8日の発作を驚くほど規則正しい間隔で繰り返す小児の自己炎症性疾患 autoinflammatory disease 自己炎症性疾患（autoinflammatory disease） autoinflammatory disease（自己炎症性疾患） である。典型は5歳未満で発症し、発作間欠期interictal 発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期） は完全に無症状で成長発達も正常という点が、感染症・免疫不全・周期性好中球減少症cyclic neutropenia周期性好中球減少症（cyclic neutropenia）cyclic neutropenia（周期性好中球減少症）・遺伝性自己炎症性疾患hereditary autoinflammatory disease 遺伝性自己炎症性疾患（hereditary autoinflammatory disease）hereditary autoinflammatory disease（遺伝性自己炎症性疾患） との切り分けの軸になる。単回の副腎皮質ステロイドで発作が劇的に消退するという「診断的治療therapeutic trial (diagnostic treatment)診断的治療（therapeutic trial (diagnostic treatment)）therapeutic trial (diagnostic treatment)（診断的治療）」も特徴的で、扁桃摘出術tonsillectomy 扁桃摘出術（tonsillectomy）tonsillectomy（扁桃摘出術） が選択例で根治的に働くことがある。

病態

原因は完全には解明されていないが、感染症ではなく自然免疫の制御異常による自己炎症性疾患autoinflammatory disease自己炎症性疾患（autoinflammatory disease）autoinflammatory disease（自己炎症性疾患）と考えられている。単一の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） 変異は同定されておらず、家族性地中海熱familial Mediterranean fever (FMF) 家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)）familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱） （FMF）のような単一遺伝子性 monogenic 単一遺伝子性（monogenic） monogenic（単一遺伝子性） の周期性発熱症候群 periodic fever syndrome 周期性発熱症候群（periodic fever syndrome） periodic fever syndrome（周期性発熱症候群） とは病態が異なる。発作時ictal 発作時（ictal）ictal（発作時） にはIL-1βを中心とする炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） が上昇し、CRPCRP（C-reactive protein）・赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR 赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈） などの炎症マーカー inflammatory marker 炎症マーカー（inflammatory marker） inflammatory marker（炎症マーカー） が発作中に上昇し発作間欠期 interictal 発作間欠期（interictal） interictal（発作間欠期） には正常化するという「発熱と炎症が完全に同期する」パターンを示す。

臨床像

⭐ 発作間欠期interictal 発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期） は完全に無症状で、成長発達も正常である。 この「発作と発作の間は何も異常がない」というクロックワークのようなパターンこそがPFAPAを特徴づける所見であり、上気道感染症状upper respiratory tract infection symptoms 上気道感染症状（upper respiratory tract infection symptoms）upper respiratory tract infection symptoms（上気道感染症状） （咳・鼻漏rhinorrhea鼻漏（rhinorrhea）rhinorrhea（鼻漏））を欠くことも鑑別の手がかりになる。発作中に発疹、関節炎、胸痛、下痢が目立つ場合はPFAPA以外の周期性発熱症候群 periodic fever syndrome 周期性発熱症候群（periodic fever syndrome） periodic fever syndrome（周期性発熱症候群） を積極的に疑う。

診断

診断は臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） による除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） で、修正Marshall基準modified Marshall criteria 修正Marshall基準（modified Marshall criteria）modified Marshall criteria（修正Marshall基準） を用いる¹。

1. 5歳未満で発症する規則的な周期性発熱 periodic fever周期性発熱（periodic fever） periodic fever（周期性発熱）
2. 上気道感染症状upper respiratory tract infection symptoms 上気道感染症状（upper respiratory tract infection symptoms）upper respiratory tract infection symptoms（上気道感染症状） を伴わず、アフタ性口内炎Aphthous Stomatitisアフタ性口内炎（Aphthous Stomatitis）Aphthous Stomatitis（アフタ性口内炎）・頸部リンパ節炎cervical lymphadenitis頸部リンパ節炎（cervical lymphadenitis）cervical lymphadenitis（頸部リンパ節炎）・咽頭炎のいずれかを伴う
3. 周期性好中球減少症cyclic neutropenia 周期性好中球減少症（cyclic neutropenia）cyclic neutropenia（周期性好中球減少症） の除外
4. 発作間欠期interictal 発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期） の完全な無症状
5. 正常な成長発達

より高い特異度を狙ったEurofever/PRINTO分類基準など新しい基準も提案されているが、これは研究目的の分類基準であり個々の患者の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） ではない。いずれの基準も遺伝性自己炎症性疾患 hereditary autoinflammatory disease 遺伝性自己炎症性疾患（hereditary autoinflammatory disease） hereditary autoinflammatory disease（遺伝性自己炎症性疾患） を除外して初めて確定する点は共通する。血液検査は発作中の炎症マーカー inflammatory marker 炎症マーカー（inflammatory marker） inflammatory marker（炎症マーカー） 上昇と発作間欠期 interictal 発作間欠期（interictal） interictal（発作間欠期） の正常化を確認する目的で用い、周期性好中球減少症cyclic neutropenia 周期性好中球減少症（cyclic neutropenia）cyclic neutropenia（周期性好中球減少症） を除外するため発作時 ictal 発作時（ictal） ictal（発作時） 期に合わせた血算の反復が有用である。

flowchart TD
    A["5歳未満発症の規則的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='periodic fever'>周期性発熱</span>"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interictal'>発作間欠期</span>は<br>完全に無症状・成長発達正常？"}
    B -->|"いいえ"| C["他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='periodic fever syndrome'>周期性発熱症候群</span>・免疫不全を検索"]
    B -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic neutropenia'>周期性好中球減少症</span>を除外<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ictal'>発作時</span>期に合わせた血算）"]
    D --> E{"発疹・関節炎・胸痛・下痢など<br>他臓器症状を伴うか"}
    E -->|"あり"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hereditary autoinflammatory disease'>遺伝性自己炎症性疾患</span>（FMFなど）を疑い遺伝学的検査"]
    E -->|"なし"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PFAPA syndrome'>PFAPA症候群</span>と診断"]

⚠️ 見逃してはいけない鑑別

治療

急性発作に対しては単回の副腎皮質ステロイド（プレドニゾロンprednisolone プレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン） 1〜2 mg/kgなど）が、多くの患者で投与後数時間以内に発作を劇的に消退させる「診断的治療therapeutic trial (diagnostic treatment)診断的治療（therapeutic trial (diagnostic treatment)）therapeutic trial (diagnostic treatment)（診断的治療）」として機能する¹。⚠️ 一方でステロイドは発作を消退させるだけで、発作間隔そのものを延ばす効果は乏しく、むしろ発作間隔が短縮したとする報告もあるため、頻用は慎重に判断する。難治例ではコルヒチン colchicine コルヒチン（colchicine） colchicine（コルヒチン） などによる発作間隔の延長を試みることがある。

頻度基準を満たさない反復性咽頭感染recurrent pharyngeal infection反復性咽頭感染（recurrent pharyngeal infection）recurrent pharyngeal infection（反復性咽頭感染）に対する扁桃摘出術 tonsillectomy 扁桃摘出術（tonsillectomy） tonsillectomy（扁桃摘出術） の適応として、PFAPA症候群PFAPA syndrome PFAPA症候群（PFAPA syndrome）PFAPA syndrome（PFAPA症候群） は代表的な「修飾因子modifier修飾因子（modifier）modifier（修飾因子）」に位置づけられており²、選択された患者では扁桃摘出術 tonsillectomy 扁桃摘出術（tonsillectomy） tonsillectomy（扁桃摘出術） が発作を消失させる根治的な選択肢になりうる。ただしPFAPA自体が多くは2〜3年以内に自然寛解 spontaneous remission 自然寛解（spontaneous remission） spontaneous remission（自然寛解） する良性の経過をたどるため、手術のリスク・利益は個々に検討する¹。

予後

多くは思春期までに自然寛解 spontaneous remission 自然寛解（spontaneous remission） spontaneous remission（自然寛解） し、家族性地中海熱familial Mediterranean fever (FMF)家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)）familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱）のようなアミロイドーシス amyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis） amyloidosis（アミロイドーシス） などの長期合併症は伴わない。まれに成人期まで症状が残存することがある。

まとめ

• PFAPA症候群PFAPA syndrome PFAPA症候群（PFAPA syndrome）PFAPA syndrome（PFAPA症候群） は周期性発熱 periodic fever周期性発熱（periodic fever） periodic fever（周期性発熱）・アフタ性口内炎Aphthous Stomatitisアフタ性口内炎（Aphthous Stomatitis）Aphthous Stomatitis（アフタ性口内炎）・咽頭炎・頸部リンパ節炎cervical lymphadenitis 頸部リンパ節炎（cervical lymphadenitis）cervical lymphadenitis（頸部リンパ節炎） を2〜8日の発作として規則的な間隔（2〜12週）で繰り返す自己炎症性疾患 autoinflammatory disease 自己炎症性疾患（autoinflammatory disease） autoinflammatory disease（自己炎症性疾患） で、典型は5歳未満発症、発作間欠期interictal 発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期） は完全に無症状で成長発達も正常である。
• 診断は修正Marshall基準 modified Marshall criteria 修正Marshall基準（modified Marshall criteria） modified Marshall criteria（修正Marshall基準） による除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） で、周期性好中球減少症cyclic neutropenia 周期性好中球減少症（cyclic neutropenia）cyclic neutropenia（周期性好中球減少症） や家族性地中海熱 familial Mediterranean fever (FMF) 家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)） familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱） などの遺伝性自己炎症性疾患 hereditary autoinflammatory disease 遺伝性自己炎症性疾患（hereditary autoinflammatory disease） hereditary autoinflammatory disease（遺伝性自己炎症性疾患） を除外して確定する。
• 単回の副腎皮質ステロイドで発作は劇的に消退するが発作間隔は縮むことがあり、扁桃摘出術tonsillectomy 扁桃摘出術（tonsillectomy）tonsillectomy（扁桃摘出術） は頻度基準未満の反復咽頭感染における修飾因子 modifier 修飾因子（modifier） modifier（修飾因子） として選択例に根治的に働きうる。
• 多くは2〜3年で自然寛解 spontaneous remission 自然寛解（spontaneous remission） spontaneous remission（自然寛解） する良性疾患で、長期合併症は伴わない。