Disease Atlas · 免疫・膠原病 · 疾患

家族性地中海熱

Familial Mediterranean fever

別名: FMF
臓器系: 免疫・膠原病全身
科目: PathologyInternal MedicinePediatricsPharmacology
トピック: 病理学 A/13：アミロイドーシス内科学 L-70：発熱と高体温、不明熱小児科 1-24：小児の慢性腹痛薬理学 A13：痛風治療薬・頭痛治療薬
鑑別疾患: クリオピリン関連周期熱症候群急性虫垂炎不明熱
続発疾患: アミロイドーシス
治療薬: コルヒチンアナキンラカナキヌマブ
症状: 発熱腹痛胸痛関節痛紅斑
検査値: C反応性蛋白（CRP）赤血球沈降速度（ESR）
適応薬: カナキヌマブ

🧠 全体像：家族性地中海熱familial Mediterranean fever (FMF)家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)）familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱）は「MEFV遺伝子（パイリンpyrinパイリン（pyrin）pyrin（パイリン）をコードする）の変異→パイリンpyrinパイリン（pyrin）pyrin（パイリン）インフラマソームinflammasomeインフラマソーム（inflammasome）inflammasome（インフラマソーム）の負の調節が破綻→IL-1βを介した無菌性の好中球性炎症neutrophilic inflammation好中球性炎症（neutrophilic inflammation）neutrophilic inflammation（好中球性炎症）→漿膜（腹膜・胸膜・滑膜）と皮膚での短時間の発作」という一本の流れで理解する疾患で、常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）の自己炎症性症候群としては最も頻度が高い。診断の核心は「発熱＋漿膜炎serositis漿膜炎（serositis）serositis（漿膜炎）が12〜72時間で自然軽快する」という時間軸そのものにあり、治療の核心は発作を止めることではなく、生涯にわたるコルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）の継続でAAアミロイドーシスAA amyloidosisAAアミロイドーシス（AA amyloidosis）AA amyloidosis（AAアミロイドーシス）という最も重い合併症を予防することにある。

概要・病因

家族性地中海熱familial Mediterranean fever (FMF)家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)）familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱）は、MEFV遺伝子（パイリンpyrinパイリン（pyrin）pyrin（パイリン）をコードする）の変異による常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）の遺伝性周期性発熱症候群periodic fever syndrome周期性発熱症候群（periodic fever syndrome）periodic fever syndrome（周期性発熱症候群）で、単一遺伝子性monogenic単一遺伝子性（monogenic）monogenic（単一遺伝子性）の自己炎症性症候群の中で最も頻度が高い。アルメニア系、トルコ系、ユダヤ系（特にセファルディム・北アフリカ系）、アラブ系など地中海沿岸に由来する集団で保因者頻度carrier frequency保因者頻度（carrier frequency）carrier frequency（保因者頻度）・罹患率incidence rate罹患率（incidence rate）incidence rate（罹患率）が高いが、この地理的分布に含まれない集団でも発症しうる。多くは小児期・青年期に発症し、家族歴を伴うことが多い。

病態（機序）

MEFV遺伝子産物であるパイリンpyrinパイリン（pyrin）pyrin（パイリン）は、平常時は自身のインフラマソームinflammasomeインフラマソーム（inflammasome）inflammasome（インフラマソーム）形成を負に調節し、過剰な炎症反応を抑えている。家族性地中海熱familial Mediterranean fever (FMF)家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)）familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱）の原因変異（エクソン10に多く、M694V・M680I・V726A・M694Iなどが代表的）はこの負の調節機構regulatory mechanisms調節機構（regulatory mechanisms）regulatory mechanisms（調節機構）を破綻させ、軽微な刺激でもパイリンpyrinパイリン（pyrin）pyrin（パイリン）インフラマソームinflammasomeインフラマソーム（inflammasome）inflammasome（インフラマソーム）が活性化しやすい状態を作る。

flowchart TD
    A["*MEFV*遺伝子変異（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrin'>パイリン</span>をコードする）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrin'>パイリン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammasome'>インフラマソーム</span>の負の調節が破綻"]
    B --> C["軽微な刺激で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrin'>パイリン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammasome'>インフラマソーム</span>が活性化"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='caspase-1'>カスパーゼ1</span>の活性化"]
    D --> E["IL-1βの成熟・放出"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutrophil predominance'>好中球優位</span>の無菌性炎症"]
    F --> G["漿膜（腹膜・胸膜・滑膜）や皮膚での短時間の発作"]

💡 発作を起こしているのは細菌感染ではなく、無菌性の好中球性炎症neutrophilic inflammation好中球性炎症（neutrophilic inflammation）neutrophilic inflammation（好中球性炎症）である。腹部発作の腹膜刺激peritoneal signs腹膜刺激（peritoneal signs）peritoneal signs（腹膜刺激）症状が急性腹症acute abdomen急性腹症（acute abdomen）acute abdomen（急性腹症）に酷似するのはこのためで、手術を要する感染性腹膜炎とは治療がまったく異なる。

臨床像

発作は突然始まり、12〜72時間で自然軽快するという短い時間軸が診断上もっとも重要な特徴である。発作間欠期interictal発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期）は無症状に戻ることが多いが、コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）非服用例では発作間欠期interictal発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期）にも軽度の炎症が残ることがある。

部位	主な症候
腹部	急性腹症acute abdomen急性腹症（acute abdomen）acute abdomen（急性腹症）に酷似する腹痛（無菌性の腹膜炎）。最も頻度が高い発作様式
胸部	片側性の胸膜炎pleurisy胸膜炎（pleurisy）pleurisy（胸膜炎）による胸痛、呼吸に伴い増悪する
関節	単関節炎monoarthritis単関節炎（monoarthritis）monoarthritis（単関節炎）優位の関節痛・腫脹（膝・足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節）に多い）
皮膚	下腿遠位・足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節）周囲に生じる丹毒様紅斑erysipelas-like erythema丹毒様紅斑（erysipelas-like erythema）erysipelas-like erythema（丹毒様紅斑）
全身	高発熱、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感

⭐ 丹毒様紅斑erysipelas-like erythema丹毒様紅斑（erysipelas-like erythema）erysipelas-like erythema（丹毒様紅斑）は細菌感染による丹毒erysipelas丹毒（erysipelas）erysipelas（丹毒）とは別物で、感染を伴わない自己炎症性の皮膚症dermopathy皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症）候である。

診断

診断は主に臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）に基づく。発熱と漿膜炎serositis漿膜炎（serositis）serositis（漿膜炎）の発作を反復し、各発作が12〜72時間という短時間で自然軽快するという経過パターン、家族歴、地中海沿岸系の出自、コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）への良好な反応が診断を支持する。Tel-Hashomer基準が長く用いられてきたが、近年はEurofever/PRINTOによる分類基準（2019年）など、臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）に遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）結果を組み込んだ基準の使用が広がっている。

flowchart TD
    A["発熱＋腹痛・胸痛・関節痛などの発作を反復"] --> B{"各発作は12〜72時間で自然軽快するか"}
    B -->|"はい"| C["家族歴・地中海沿岸系の出自を確認"]
    B -->|"いいえ"| D["持続する発熱として<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fever of unknown origin, FUO'>不明熱</span>の評価へ切り替える"]
    C --> E["臨床基準で評価し*MEFV*<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>を行う"]
    E --> F{"臨床像に合致し他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='periodic fever'>周期熱</span>症候群を除外できるか"}
    F -->|"はい"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='familial Mediterranean fever (FMF)'>家族性地中海熱</span>と診断"]
    F -->|"いいえ"| H["他の自己炎症性症候群を再評価"]

MEFV遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）は診断を支持する材料だが必須ではなく、両アレルに既知の病原性変異が確認できない臨床的に典型例も存在する。発作中はCRP・ESRなどの炎症マーカーinflammatory marker炎症マーカー（inflammatory marker）inflammatory marker（炎症マーカー）が上昇し、発作間欠期interictal発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期）には低下するのが典型だが、コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）非服用例では間欠期にも軽度の潜在性latent潜在性（latent）latent（潜在性）炎症が残ることがあり、これがのちのアミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）リスクと関連する。

鑑別

短時間で自然軽快する発熱発作を繰り返す点で、他の遺伝性自己炎症性症候群（周期性発熱症候群periodic fever syndrome周期性発熱症候群（periodic fever syndrome）periodic fever syndrome（周期性発熱症候群））との鑑別が重要になる。

疾患	遺伝形式	発作期paroxysmal stage発作期（paroxysmal stage）paroxysmal stage（発作期）間の目安	特徴
家族性地中海熱familial Mediterranean fever (FMF)家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)）familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱）	常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）（MEFV）	12〜72時間	地中海沿岸系に多い、コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）が著効
TRAPSTNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)TRAPS（TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)）TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)（TRAPS）	常染色体優性（TNFRSF1A）	数日〜3週間程度と長い	眼窩周囲浮腫periorbital edema眼窩周囲浮腫（periorbital edema）periorbital edema（眼窩周囲浮腫）、遊走性の皮疹・筋痛を伴いやすく、コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）の効果は限定的
高IgD症候群hyper-IgD syndrome (HIDS)高IgD症候群（hyper-IgD syndrome (HIDS)）hyper-IgD syndrome (HIDS)（高IgD症候群）（メバロン酸キナーゼ欠損症mevalonate kinase deficiency (MKD)メバロン酸キナーゼ欠損症（mevalonate kinase deficiency (MKD)）mevalonate kinase deficiency (MKD)（メバロン酸キナーゼ欠損症））	常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）（MVK）	3〜7日	乳児期発症、頸部リンパ節腫脹cervical lymphadenopathy頸部リンパ節腫脹（cervical lymphadenopathy）cervical lymphadenopathy（頸部リンパ節腫脹）・アフタ性口内炎Aphthous Stomatitisアフタ性口内炎（Aphthous Stomatitis）Aphthous Stomatitis（アフタ性口内炎）・消化器症状を伴いやすい、血清IgD高値
クリオピリン関連周期熱症候群cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS)クリオピリン関連周期熱症候群（cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS)）cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS)（クリオピリン関連周期熱症候群）	常染色体優性（NLRP3）	数時間〜数日と短いが蕁麻疹様皮疹maculopapular/morbilliform rash麻疹様皮疹（maculopapular/morbilliform rash）maculopapular/morbilliform rash（麻疹様皮疹）は持続しやすい	感音難聴・無菌性髄膜炎aseptic meningitis無菌性髄膜炎（aseptic meningitis）aseptic meningitis（無菌性髄膜炎）を伴う重症型を含むスペクトラム疾患

腹部発作が初発の場合は急性虫垂炎acute appendicitis急性虫垂炎（acute appendicitis）acute appendicitis（急性虫垂炎）など外科的急性腹症acute abdomen急性腹症（acute abdomen）acute abdomen（急性腹症）との鑑別が臨床上の急務になる。反復する短時間発作という経過が判明していれば手術を回避できるが、初発時は虫垂炎を除外できるまで慎重に評価する。一方、発熱が発作性に軽快せず持続する場合は、家族性地中海熱familial Mediterranean fever (FMF)家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)）familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱）ではなく不明熱fever of unknown origin, FUO不明熱（fever of unknown origin, FUO）fever of unknown origin, FUO（不明熱）としての評価に切り替える。

合併症

最も重要な合併症はAAアミロイドーシスAA amyloidosisAAアミロイドーシス（AA amyloidosis）AA amyloidosis（AAアミロイドーシス）である。制御されない慢性炎症により肝でSAA（血清アミロイドA蛋白serum amyloid A protein血清アミロイドA蛋白（serum amyloid A protein）serum amyloid A protein（血清アミロイドA蛋白））の産生が持続し、その分解産物がAA線維として全身臓器、特に腎に沈着する。MEFV遺伝子のM694V/M694V（ホモ接合）はアミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）の高リスク遺伝子high-risk genotype高リスク遺伝子（high-risk genotype）high-risk genotype（高リスク遺伝子）型として知られ、他の変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）に比べ有意にアミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）の相対危険度relative risk相対危険度（relative risk）relative risk（相対危険度）が高いことが報告されている。AAアミロイドーシスAA amyloidosisAAアミロイドーシス（AA amyloidosis）AA amyloidosis（AAアミロイドーシス）は蛋白尿からネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）、進行すれば腎不全へと進展しうる、家族性地中海熱familial Mediterranean fever (FMF)家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)）familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱）の生命予後を左右する最大の因子である。

⚠️ アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）は発作の頻度や重症度と必ずしも相関しない。発作が軽い、あるいは無症候性の経過でもアミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）は進行しうるため、症状だけでコルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）の必要性を判断してはならない。

治療

コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）が第一選択かつ治療の中核であり、目的は発作抑制だけでなく、発作間欠期interictal発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期）の潜在的な炎症も含めて炎症を完全に制御し、AAアミロイドーシスAA amyloidosisAAアミロイドーシス（AA amyloidosis）AA amyloidosis（AAアミロイドーシス）の発症を予防することにある。臨床診断が確定し次第、速やかに開始する。用量は忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）に応じて個別に調整し、上限の目安は成人で1日3 mg、小児で1日2 mgとされる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='familial Mediterranean fever (FMF)'>家族性地中海熱</span>と診断"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='colchicine'>コルヒチン</span>を速やかに開始"]
    B --> C{"発作および<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interictal'>発作間欠期</span>の炎症を十分に抑制できているか"}
    C -->|"はい"| D["生涯にわたり同用量で継続する"]
    C -->|"いいえ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='colchicine resistance'>コルヒチン抵抗性</span>・不耐）"| E["IL-1阻害薬（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anakinra'>アナキンラ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='canakinumab'>カナキヌマブ</span>）を追加または変更"]
    D --> F["定期的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory marker'>炎症マーカー</span>・尿蛋白の評価を継続"]
    E --> F

⭐ 服薬アドヒアランスmedication adherence服薬アドヒアランス（medication adherence）medication adherence（服薬アドヒアランス）が予後を決める。 コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）は対症療法ではなくアミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）予防薬であるため、発作が減って自覚awareness (subjective)自覚（awareness (subjective)）awareness (subjective)（自覚）症状が乏しくなっても自己中断してはならない。消化器症状（下痢など）による不耐が最も多い脱落理由であり、用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）や分割投与divided dosing分割投与（divided dosing）divided dosing（分割投与）で対応する。

コルヒチン抵抗性colchicine resistanceコルヒチン抵抗性（colchicine resistance）colchicine resistance（コルヒチン抵抗性）（最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）を継続しても月1回以上の頻度で発作が続く、または発作間欠期interictal発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期）にも炎症所見が持続する状態）またはコルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）不耐の患者には、IL-1阻害薬（アナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）・カナキヌマブcanakinumabカナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ））の早期導入が推奨される。いずれもコルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）の代替ではなく追加または切り替えとして用い、炎症の完全制御とアミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）予防という治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）は変わらない。腹部発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）の疼痛管理pain management疼痛管理（pain management）pain management（疼痛管理）にはNSAIDsなどの対症療法を併用するが、これらは発作を短縮したりアミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）を予防したりする薬ではない点に注意する。

まとめ

家族性地中海熱familial Mediterranean fever (FMF)家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)）familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱）はMEFV遺伝子変異によるパイリンpyrinパイリン（pyrin）pyrin（パイリン）インフラマソームinflammasomeインフラマソーム（inflammasome）inflammasome（インフラマソーム）の調節破綻が原因の、常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）の自己炎症性症候群で、地中海沿岸系集団に多い。
発熱と漿膜炎serositis漿膜炎（serositis）serositis（漿膜炎）（腹膜炎様の腹痛、胸膜炎pleurisy胸膜炎（pleurisy）pleurisy（胸膜炎）、関節炎）が12〜72時間で自然軽快するという短い発作を反復するのが特徴的な経過で、丹毒様紅斑erysipelas-like erythema丹毒様紅斑（erysipelas-like erythema）erysipelas-like erythema（丹毒様紅斑）を伴うことがある。
診断は主に臨床経過に基づき、Tel-Hashomer基準やEurofever/PRINTO分類基準（2019年）を用いる。MEFV遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）は診断を支持するが必須ではない。
最も重い合併症はAAアミロイドーシスAA amyloidosisAAアミロイドーシス（AA amyloidosis）AA amyloidosis（AAアミロイドーシス）で、M694Vホモ接合は高リスクとされ、ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）・腎不全へ進展しうる。
治療の中核はコルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）による生涯にわたる炎症制御で、アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）予防が目的である。コルヒチン抵抗性colchicine resistanceコルヒチン抵抗性（colchicine resistance）colchicine resistance（コルヒチン抵抗性）・不耐の場合はアナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）・カナキヌマブcanakinumabカナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ）などIL-1阻害薬を早期に導入する。