不明熱

🧠 全体像：不明熱 fever of unknown origin, FUO 不明熱（fever of unknown origin, FUO） fever of unknown origin, FUO（不明熱） は単一の疾患ではなく、「反復する評価にもかかわらず原因不明の発熱が持続する」という診断プロセス process プロセス（process） process（プロセス） そのものを指す操作的な定義である。感染症、非感染性炎症noninfectious inflammation 非感染性炎症（noninfectious inflammation）noninfectious inflammation（非感染性炎症） 性疾患（自己免疫・血管炎）、悪性腫瘍、その他という4つの病因群のいずれかに最終的に落ち着くが、その内訳は年代・地域で大きく変遷してきた。網羅的な「shotgun検査」ではなく、反復する病歴・診察から得た手掛かりに沿って段階的に検査を絞り込むことが診断の中心であり、十分な評価後も約3割は診断に至らないまま自然軽快しうる。

定義：古典的不明熱の基準

Petersdorf & Beeson基準（1961年）は、①38.3℃以上の発熱が複数回、②3週間以上持続、③入院1週間の検査でも診断不明、という3条件で古典的不明熱 classic FUO 古典的不明熱（classic FUO） classic FUO（古典的不明熱） を定義した。Durack & Street による1991年の改訂では、外来診療が主体となった現状に合わせ、③の入院1週間という条件を「外来3回の受診、入院3日間、または1週間の徹底した外来精査を行っても診断不明」へ置き換えた。¹

💡 「48時間以上の培養を含む3日間の評価」という但し書きは、古典的不明熱classic FUO 古典的不明熱（classic FUO）classic FUO（古典的不明熱） ではなく院内不明熱 nosocomial FUO院内不明熱（nosocomial FUO） nosocomial FUO（院内不明熱）・好中球減少性不明熱neutropenic FUO好中球減少性不明熱（neutropenic FUO）neutropenic FUO（好中球減少性不明熱）・HIVHIV（human immunodeficiency virus）関連不明熱 fever of unknown origin, FUO 不明熱（fever of unknown origin, FUO） fever of unknown origin, FUO（不明熱） の各下位 lower 下位（lower） lower（下位） 分類に付されている条件である。古典的不明熱classic FUO 古典的不明熱（classic FUO）classic FUO（古典的不明熱） で3日間の入院と並置されているのは「1週間の徹底した外来精査」であって、培養時間の規定ではない。¹

💡 「1週間入院して検査する」という古い基準は現在ほぼ使われない。 外来で画像・血液培養・血清学的検査を効率的に組み合わせれば、入院しなくても同等の評価が可能になったためである。現在重要なのは日数そのものより、「反復診察と標準的な初期検査を一通り完了したか」という評価の完成度である。

Durack & Street の4分類

古典的不明熱classic FUO 古典的不明熱（classic FUO）classic FUO（古典的不明熱） 以外にも、患者背景によって鑑別すべき病原体や評価の緊急度 timing 緊急度（timing） timing（緊急度） が大きく異なる3つの特殊な状況があり、Durack & Street はこれらを合わせた4分類を提唱した。

⚠️ 好中球減少性不明熱neutropenic FUO 好中球減少性不明熱（neutropenic FUO）neutropenic FUO（好中球減少性不明熱） と血行動態不安定 hemodynamic instability 血行動態不安定（hemodynamic instability） hemodynamic instability（血行動態不安定） な患者では、「不明熱fever of unknown origin, FUO 不明熱（fever of unknown origin, FUO）fever of unknown origin, FUO（不明熱） だから診断確定まで治療を待つ」という古典的不明熱 classic FUO 古典的不明熱（classic FUO） classic FUO（古典的不明熱） の原則は当てはまらない。培養採取後、診断を待たずに経験的抗菌薬・抗真菌薬を速やかに開始する。

病因の内訳とその変遷

不明熱fever of unknown origin, FUO 不明熱（fever of unknown origin, FUO）fever of unknown origin, FUO（不明熱） の鑑別は大きく4群に整理できる。かつては感染症が最多とされてきたが、血液培養・画像診断（超音波・CTCT（computed tomography）・PET-CTPET-CT（positron emission tomography–computed tomography））や血清学的検査の普及により、この内訳は近年大きく変化している。

⭐ 地域差を無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） できない。 開発途上地域では今も感染症（結核を含む）が不明熱 fever of unknown origin, FUO 不明熱（fever of unknown origin, FUO） fever of unknown origin, FUO（不明熱） の主因であり続けるが、先進国では非感染性炎症 noninfectious inflammation 非感染性炎症（noninfectious inflammation） noninfectious inflammation（非感染性炎症） 性疾患と「診断に至らない例」が感染症を上回るようになってきた。同じ「不明熱fever of unknown origin, FUO不明熱（fever of unknown origin, FUO）fever of unknown origin, FUO（不明熱）」でも、診療している地域の疫学によって検査の優先順位を調整する。

日本の統計は欧米のコホートとそのまま重ならない。日本病院総合診療医学会の16施設が参加した前向き多施設研究 multicenter study 多施設研究（multicenter study） multicenter study（多施設研究） （141例、年齢中央値62歳）では、非感染性炎症noninfectious inflammation 非感染性炎症（noninfectious inflammation）noninfectious inflammation（非感染性炎症） 性疾患が34.0%と最多で、感染症17.0%、悪性腫瘍15.6%、その他12.1%、6か月追跡後も原因不明が21.3%であった。² 「非感染性炎症noninfectious inflammation 非感染性炎症（noninfectious inflammation）noninfectious inflammation（非感染性炎症） 性疾患が最多」という近年の傾向は日本でも同じだが、未診断例の割合は欧米の一部コホートで報告される30〜50%より低い。²

診断アプローチ：段階的な評価

不明熱fever of unknown origin, FUO 不明熱（fever of unknown origin, FUO）fever of unknown origin, FUO（不明熱） の診断は、可能性のあるすべての疾患を一度に検査する「shotgun検査」ではなく、反復する病歴・診察から得た手掛かりに沿って段階的に検査を絞り込む。

flowchart TD
    A["反復する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Anamnesis'>病歴聴取</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='physical examination'>身体診察</span>"] --> B["旅行歴・動物曝露・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='occupational history'>職業歴</span>・薬剤歴・免疫状態・処置歴を確認"]
    B --> C["基本検査：血算・生化学・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C-reactive protein'>CRP</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythrocyte sedimentation rate'>ESR</span>・尿検査・血液培養・胸部画像"]
    C --> D{"病歴・診察・基本検査に局所化する手掛かりがあるか"}
    D -->|"ある"| E["手掛かりに応じた標的検査・画像・生検"]
    D -->|"ない"| F["胸腹部造影CTなど非侵襲的な広域画像検索"]
    F --> G{"それでも診断がつかないか"}
    G -->|"はい"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='FDG PET/CT'>FDG-PET/CT</span>を検討<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Meta-analysis'>メタ解析</span>の診断収率56%、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>を終えた後の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='add-on (incremental benefit)'>上乗せ</span>は32%）"]
    G -->|"いいえ"| E
    H --> I{"異常な集積部位があるか"}
    I -->|"ある"| J["集積部位を標的に生検・培養で確定診断"]
    I -->|"ない"| K["経過観察を継続。約3割は診断に至らず自然軽快しうる"]

• 皮疹、リンパ節腫脹、側頭動脈temporal artery 側頭動脈（temporal artery）temporal artery（側頭動脈） の圧痛、心雑音heart murmur心雑音（heart murmur）heart murmur（心雑音）、眼底、関節、口腔粘膜、カテーテル刺入部 insertion site (puncture site) 刺入部（insertion site (puncture site)） insertion site (puncture site)（刺入部） などは、1回の診察で見落とすことがあるため繰り返し診察する。
• 熱型fever periodicity 熱型（fever periodicity）fever periodicity（熱型） （稽留熱continuous fever稽留熱（continuous fever）continuous fever（稽留熱）・弛張熱remittent fever弛張熱（remittent fever）remittent fever（弛張熱）・間欠熱intermittent fever間欠熱（intermittent fever）intermittent fever（間欠熱）・再帰熱relapsing fever再帰熱（relapsing fever）relapsing fever（再帰熱）・周期熱periodic fever周期熱（periodic fever）periodic fever（周期熱））は病歴整理の補助にはなるが、単独での診断特異度は低く、熱型fever periodicity 熱型（fever periodicity）fever periodicity（熱型） だけで原因を決めない。
• ⭐ FDG-PET/CTFDG-PET/CT（FDG PET/CT）の役割は年々大きくなっている——同じ論文のDelphi合議でも「利用可能性が増し役割は生まれつつある（emerging role）が、実践のばらつきが大きい」と合意されている³。 大血管炎large-vessel vasculitis 大血管炎（large-vessel vasculitis）large-vessel vasculitis（大血管炎） （巨細胞性動脈炎giant cell arteritis, GCA巨細胞性動脈炎（giant cell arteritis, GCA）giant cell arteritis, GCA（巨細胞性動脈炎）・高安動脈炎Takayasu arteritis高安動脈炎（Takayasu arteritis）Takayasu arteritis（高安動脈炎））、脊椎炎・血管グラフトvascular graft 血管グラフト（vascular graft）vascular graft（血管グラフト） 感染などの深部炎症巣、悪性リンパ腫malignant lymphoma 悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫） の検出に有用である。18研究・905例を統合したメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、不明熱fever of unknown origin, FUO 不明熱（fever of unknown origin, FUO）fever of unknown origin, FUO（不明熱） におけるFDG-PET/CTの診断収率は56%（95%CI 50〜61%）であった。³ ⚠️ この56%は先行画像検査の有無を問わない全体の値である。 従来のCTを終えたうえでの上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） の診断収率に限ると32%（95%CI 22〜44%）と推定されており、同じメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） は現時点の根拠では不明熱 fever of unknown origin, FUO 不明熱（fever of unknown origin, FUO） fever of unknown origin, FUO（不明熱） の検査アルゴリズムにおけるFDG-PET/CTの位置づけを支持するには不十分と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している。³ また炎症・感染・悪性腫瘍のいずれでも集積しうるため特異度は高くなく、集積部位の生検・培養による組織学的・微生物学的確定が引き続き必要である。

⚠️ 経験的な抗菌薬・ステロイドは感染症や悪性リンパ腫 malignant lymphoma 悪性リンパ腫（malignant lymphoma） malignant lymphoma（悪性リンパ腫） の像を修飾し、以後の診断をかえって困難にする。安定した古典的不明熱 classic FUO 古典的不明熱（classic FUO） classic FUO（古典的不明熱） では、巨細胞性動脈炎giant cell arteritis, GCA巨細胞性動脈炎（giant cell arteritis, GCA）giant cell arteritis, GCA（巨細胞性動脈炎）による視力危機切迫など緊急性の高い例外を除き、診断が確定するまで経験的治療 empiric therapy 経験的治療（empiric therapy） empiric therapy（経験的治療） を開始しない。一方、好中球減少や血行動態不安定 hemodynamic instability 血行動態不安定（hemodynamic instability） hemodynamic instability（血行動態不安定） を伴う場合は、前述のとおり経験的抗菌薬治療 empirical antibiotic therapy 経験的抗菌薬治療（empirical antibiotic therapy） empirical antibiotic therapy（経験的抗菌薬治療） を優先する。

転帰：診断に至らない例をどう考えるか

十分な段階的評価を行っても、相当数の古典的不明熱 classic FUO 古典的不明熱（classic FUO） classic FUO（古典的不明熱） は診断に至らないまま経過する。特に先進国のコホートではこの「未診断」群が最大のカテゴリーになりつつある。診断未確定のまま数か月にわたり全身状態が安定している患者の多くは、最終的に自然軽快し、重篤な基礎疾患（進行する悪性腫瘍など）が後になって顕在化する例は少数にとどまる。

• 診断がつかないことは治療の失敗ではなく、不明熱fever of unknown origin, FUO 不明熱（fever of unknown origin, FUO）fever of unknown origin, FUO（不明熱） という定義自体に織り込まれた頻度の高い転帰である。
• 経過観察中に新たな症候（体重減少の進行、新規の身体所見、検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） の変化）が出現すれば、それを新たな手掛かりとして評価を再開する。
• 診断未確定のまま広域抗菌薬 broad-spectrum antibiotics 広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics） broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬） や全身ステロイドを漫然と継続することは避け、必要性を定期的に再評価する。

まとめ

• 不明熱fever of unknown origin, FUO 不明熱（fever of unknown origin, FUO）fever of unknown origin, FUO（不明熱） は単一疾患ではなく、「反復評価後も原因不明の発熱が持続する」という操作的な診断プロセス process プロセス（process） process（プロセス） であり、Petersdorf & Beeson基準を土台にDurack & Streetが古典的・院内・好中球減少性・HIV関連の4分類へ整理した。
• 病因は感染症・非感染性炎症noninfectious inflammation 非感染性炎症（noninfectious inflammation）noninfectious inflammation（非感染性炎症） 性疾患・悪性腫瘍・その他の4群に大別され、近年は先進国で非感染性炎症 noninfectious inflammation 非感染性炎症（noninfectious inflammation） noninfectious inflammation（非感染性炎症） 性疾患と診断未確定例 confirmed 確定例（confirmed） confirmed（確定例） が感染症を上回る傾向にある一方、開発途上地域では感染症が依然として最多である。日本の前向き多施設研究 multicenter study 多施設研究（multicenter study） multicenter study（多施設研究） では非感染性炎症 noninfectious inflammation 非感染性炎症（noninfectious inflammation） noninfectious inflammation（非感染性炎症） 性疾患34.0%・感染症17.0%・悪性腫瘍15.6%・未診断21.3%であった。
• 診断は網羅的な検査ではなく、反復する病歴・診察で得た手掛かりに沿った段階的評価が中心であり、手掛かりを欠く場合にFDG-PET/CT（メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） の診断収率56%、CTを終えた後の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） は32%）を検討する。
• 好中球減少性・血行動態不安定hemodynamic instability 血行動態不安定（hemodynamic instability）hemodynamic instability（血行動態不安定） 例を除き、診断確定前の経験的抗菌薬・ステロイドは避ける。安定した古典的不明熱 classic FUO 古典的不明熱（classic FUO） classic FUO（古典的不明熱） の相当数は診断に至らないまま自然軽快しうる。
• 各病因の個別の診断・治療（感染性心内膜炎infective endocarditis, IE感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE）infective endocarditis, IE（感染性心内膜炎）、結核、巨細胞性動脈炎giant cell arteritis, GCA巨細胞性動脈炎（giant cell arteritis, GCA）giant cell arteritis, GCA（巨細胞性動脈炎）、全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）、サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）、急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病） など）は、それぞれの疾患ノートに譲る。