Eurofever/PRINTO分類基準（PFAPA）

🧠 全体像：Eurofever/PRINTO分類基準は、PFAPA症候群PFAPA syndromePFAPA症候群（PFAPA syndrome）PFAPA syndrome（PFAPA症候群）を診断するためではなく、臨床研究・疫学研究に組み入れる患者を均質な集団として選び出すために作られた分類基準である。長年使われてきた修正Marshall基準 modified Marshall criteria修正Marshall基準（modified Marshall criteria） modified Marshall criteria（修正Marshall基準）¹より特異度を高めることを狙い、Eurofever registryの実患者データと専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） コンセンサスから統計的に導出された。⚠️ 名前が「基準」であっても個々の患者を診断する道具 tool 道具（tool） tool（道具） ではないという位置づけが、このノートで最も重要な注意点になる。

目的と適用場面

Eurofever/PRINTOは、PFAPAだけでなく家族性地中海熱familial Mediterranean fever (FMF) 家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)）familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱） （FMF）、TRAPS（TNFTNF（tumour necrosis factor）受容体関連周期性発熱症候群 periodic fever syndrome周期性発熱症候群（periodic fever syndrome） periodic fever syndrome（周期性発熱症候群））、MKD（メバロン酸キナーゼ欠損症mevalonate kinase deficiency (MKD)メバロン酸キナーゼ欠損症（mevalonate kinase deficiency (MKD)）mevalonate kinase deficiency (MKD)（メバロン酸キナーゼ欠損症））、CAPS（クリオピリン関連周期熱症候群cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS)クリオピリン関連周期熱症候群（cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS)）cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS)（クリオピリン関連周期熱症候群））という遺伝性周期性発熱症候群 hereditary periodic fever syndrome 遺伝性周期性発熱症候群（hereditary periodic fever syndrome） hereditary periodic fever syndrome（遺伝性周期性発熱症候群） 4疾患の分類基準も同じコンセンサス手続きで同時に開発した。PFAPAはこれら4疾患と異なり単一の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） が同定されていない多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） 疾患であるため、PFAPAの基準には遺伝子変異の項目が含まれず、臨床所見clinical signs 臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見） のみで構成される点が他の4疾患との違いである²。

構成要素と配点

この分類基準を適用する前提条件として、次の2点を満たすことが前提とされる。

1. 発作に一致した急性期反応物質 acute-phase reactant 急性期反応物質（acute-phase reactant） acute-phase reactant（急性期反応物質） （赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）・CRPCRP（C-reactive protein）・血清アミロイドAserum amyloid A 血清アミロイドA（serum amyloid A）serum amyloid A（血清アミロイドA） 〈SAA〉のいずれか）の上昇が確認されている
2. 腫瘍・感染症・自己免疫疾患・その他の免疫不全など紛らわしい疾患を慎重に除外し、少なくとも6か月の反復性の病歴がある

そのうえで、次の8項目中7項目以上を満たせばPFAPAに分類する²。

⭐ 8項目のうち4つは「あれば加点」、残り4つは「なければ加点」という存在項目と非存在項目を組み合わせた構成になっている点が特徴で、この組み合わせが修正Marshall基準 modified Marshall criteria 修正Marshall基準（modified Marshall criteria） modified Marshall criteria（修正Marshall基準） より高い正確度につながったとされる²。

解釈とカットオフ

Child-PughChild-Pugh（Child-Pugh classification）分類のような段階的な重症度分類 severity classification 重症度分類（severity classification） severity classification（重症度分類） ではなく、8項目中7項目以上を満たすか満たさないかの二値判定である。

導出コホート（281例）での性能は感度0.97・特異度0.93。より大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） で治療医の実臨床診断を基準とした独立検証コホート（1018例）では感度0.66・特異度0.97・正確度0.90であった。導出コホートと検証コホートで感度が大きく異なる（0.97→0.66）のは、検証コホートの基準が専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） パネルのコンセンサス診断ではなく個々の治療医の診断であり、より雑多な集団を反映しているためである²。

⚠️ 限界と使ってはいけない場面

• 分類基準であって診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） ではない。 原著論文自身が「分類基準は個々の患者を診断するために設計されたものではなく、鑑別すべき疾患（悪性腫瘍・慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染） 症など）が既に除外されていることを前提とする」と明記している。日常診療での確定診断には、除外診断diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断） としての臨床的アプローチ（PFAPA症候群PFAPA syndromePFAPA症候群（PFAPA syndrome）PFAPA syndrome（PFAPA症候群）ノートの修正Marshall基準 modified Marshall criteria 修正Marshall基準（modified Marshall criteria） modified Marshall criteria（修正Marshall基準） を参照）を用いる²。
• 遺伝学的検査を含まない。 PFAPA基準は臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） のみで構成されるため、遺伝性周期性発熱症候群hereditary periodic fever syndrome 遺伝性周期性発熱症候群（hereditary periodic fever syndrome）hereditary periodic fever syndrome（遺伝性周期性発熱症候群） を臨床的に疑う所見（家族歴、地中海・中東系の背景、発作期paroxysmal stage 発作期（paroxysmal stage）paroxysmal stage（発作期） 間が短い〈1〜3日〉など）があれば、この基準を満たしても遺伝学的検査による除外を省略しない。
• 感度は検証コホートで大きく低下する。 導出時の感度0.97は専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） コンセンサスを基準とした理想的な条件での数値であり、実臨床の診断を基準にした独立検証では感度0.66まで低下する。基準を満たさないことだけでPFAPAを除外しない。
• 修正Marshall基準modified Marshall criteria 修正Marshall基準（modified Marshall criteria）modified Marshall criteria（修正Marshall基準） の位置づけは変わらない。 本分類基準は修正Marshall基準 modified Marshall criteria 修正Marshall基準（modified Marshall criteria） modified Marshall criteria（修正Marshall基準） より高い正確度を示したが、これは研究目的の分類基準としての比較であり、日常診療での除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） のアプローチそのものを置き換えるものではない²。

まとめ

• Eurofever/PRINTO分類基準は、修正Marshall基準modified Marshall criteria 修正Marshall基準（modified Marshall criteria）modified Marshall criteria（修正Marshall基準） より特異度を高めることを狙ってEurofever registryのデータから統計的に導出された、PFAPAの分類基準（診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） ではない）である。
• FMF・TRAPS・MKD・CAPSという遺伝性周期性発熱症候群 hereditary periodic fever syndrome 遺伝性周期性発熱症候群（hereditary periodic fever syndrome） hereditary periodic fever syndrome（遺伝性周期性発熱症候群） 4疾患の分類基準と同じ枠組みで同時に開発されたが、PFAPAのみ多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） 疾患のため遺伝子項目を含まない。
• 発作時ictal 発作時（ictal）ictal（発作時） の急性期反応物質 acute-phase reactant 急性期反応物質（acute-phase reactant） acute-phase reactant（急性期反応物質） 上昇の確認と紛らわしい疾患の除外・6か月以上の反復性経過という前提条件のもと、8項目（存在4・非存在4）中7項目以上でPFAPAに分類する。
• 導出コホートでの感度0.97・特異度0.93に対し、独立検証コホートでは感度0.66・特異度0.97と、実臨床に近い条件では感度が大きく低下する。
• ⚠️ 研究・疫学目的の分類基準であり、個々の患者の確定診断には使わない。