Aspergillus fumigatus

🧠 全体像：Aspergillus fumigatusは空気中にありふれた腐生性 saprophytic 腐生性（saprophytic） saprophytic（腐生性） のカビであり、菌そのものの毒性ではなく宿主の免疫状態が病型を丸ごと決めるという点が最大の特徴である。喘息のアレルギー体質があれば気道内に定着するだけでIgE介在の過敏反応（ABPAABPA, allergic bronchopulmonary aspergillosis）、肺に既存の空洞があればそこに居座るだけの菌球 aspergilloma/mycetoma 菌球（aspergilloma/mycetoma） aspergilloma/mycetoma（菌球） （アスペルギローマaspergillomaアスペルギローマ（aspergilloma）aspergilloma（アスペルギローマ））、そして好中球減少・移植後などの高度免疫不全があれば血管そのものに侵入して全身へ播種する侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） ——同じ菌が3つのまったく違う病気の顔を持つ。侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） の第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） は現在ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）であり、同じアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） でもフルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） はこの菌に無効という対比が抗真菌薬全体を理解する起点になる。

微生物学的な特徴

• 糸状菌（カビ）で、幅3〜5 μmの細い隔壁のある菌糸が規則的に二分岐する（古典的には約45度の鋭角でV字型）のが特徴¹。空気に触れる部分では分生子柄 conidiophore 分生子柄（conidiophore） conidiophore（分生子柄） の先に分生子頭 conidial heads 分生子頭（conidial heads） conidial heads（分生子頭） を形成する。
• カタラーゼ陽性catalase-positiveカタラーゼ陽性（catalase-positive）catalase-positive（カタラーゼ陽性）。
• 好気性で37℃でも十分に増殖できる耐熱性heat resistance (thermotolerance)耐熱性（heat resistance (thermotolerance)）heat resistance (thermotolerance)（耐熱性）を持つため、環境から吸入されてもヒト体内で生存・増殖できる。
• 培養では青緑色〜緑色のコロニーを形成する（A. flavusの黄緑色 apple-green黄緑色（apple-green） apple-green（黄緑色）、A. nigerの黒色と対比される。同属3菌種の比較はAspergillus flavus・Aspergillus nigerを参照）。

⭐ 菌糸の太さ・隔壁・分岐の規則性で、どちらの日和見糸状菌 opportunistic mold 日和見糸状菌（opportunistic mold） opportunistic mold（日和見糸状菌） かの見当をつける。 ムーコル目Mucorales ムーコル目（Mucorales）Mucorales（ムーコル目） （Mucor、Rhizopus oryzaeなど）は幅6〜16 μmと太く、隔壁が無いか乏しいリボン状 ribbon-shaped リボン状（ribbon-shaped） ribbon-shaped（リボン状） で不規則に分岐するのに対し、Aspergillusは幅3〜5 μmと細く、規則的な隔壁と二分岐を持つ。古典的な「直角対45度」の分岐角は組織内では圧や標本作製の影響で見分けにくく、菌糸の太さと不規則な分岐のほうが当てになる。それでも形態だけでの鑑別精度を示したデータは無く、組織形態の誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） で最も多いのはムーコル目 Mucorales ムーコル目（Mucorales） Mucorales（ムーコル目） をAspergillusと取り違えることなので、培養または分子学的手法で確認する¹。この区別は薬剤選択に直結する——ムーコル目 Mucorales ムーコル目（Mucorales） Mucorales（ムーコル目） にボリコナゾール voriconazole ボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール） は効かない。

病原性の仕組み

flowchart TD
    A["Aspergillus fumigatus 分生子の吸入"] --> B{"宿主の状態"}
    B -->|"喘息・嚢胞性線維症の<br>アレルギー素因"| C["気管支腔内への定着<br>組織侵入なし"]
    C --> D["IgE介在I型過敏反応<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA)'>アレルギー性気管支肺アスペルギルス症</span>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allergic bronchopulmonary aspergillosis'>ABPA</span>)"]
    B -->|"結核後空洞など<br>既存の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary cavity'>肺空洞</span>"| E["空洞内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='saprophytic'>腐生的</span>に増殖"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspergilloma'>アスペルギローマ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspergilloma/mycetoma'>菌球</span>）"]
    B -->|"好中球減少・移植後<br>高度<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell-mediated immunodeficiency'>細胞性免疫不全</span>"| G["血管壁への浸潤"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='invasive aspergillosis'>侵襲性アスペルギルス症</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary infarction'>肺梗塞</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic dissemination'>全身播種</span>"]

⚠️ 血管侵襲性angioinvasion 血管侵襲性（angioinvasion）angioinvasion（血管侵襲性） こそが侵襲性アスペルギルス症 invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis） invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） を最重症たらしめる。 菌糸が肺血管壁を突き破って侵入すると、局所では出血性梗塞hemorrhagic infarction出血性梗塞（hemorrhagic infarction）hemorrhagic infarction（出血性梗塞）（CTCT（computed tomography）で結節周囲のすりガラス影 ground-glass opacity すりガラス影（ground-glass opacity） ground-glass opacity（すりガラス影） ＝ハロー徴候halo signハロー徴候（halo sign）halo sign（ハロー徴候））を、好中球が回復してくる回復期 recovery phase 回復期（recovery phase） recovery phase（回復期） には壊死巣が分離して三日月状crescent-shaped 三日月状（crescent-shaped）crescent-shaped（三日月状） の透亮像 lucency 透亮像（lucency） lucency（透亮像） （エアクレセント徴候air crescent signエアクレセント徴候（air crescent sign）air crescent sign（エアクレセント徴候））を残す。血流に乗って播種すれば脳の輪状増強病変 ring-enhancing lesion輪状増強病変（ring-enhancing lesion） ring-enhancing lesion（輪状増強病変）、副鼻腔の壊死、心内膜炎、腎不全にまで至る——同じ菌でも組織に侵入するかどうかが致死率を決める。

💡 なぜ好中球減少症でこの菌だけが牙をむくのか。 Aspergillusはカタラーゼ陽性catalase-positiveカタラーゼ陽性（catalase-positive）catalase-positive（カタラーゼ陽性）であるため、好中球が産生する活性酸素 reactive oxygen species 活性酸素（reactive oxygen species） reactive oxygen species（活性酸素） （NADPHNADPH（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)）オキシダーゼ経由）による殺菌を部分的に免れる性質を持つ——急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）の化学療法後など好中球そのものが減少した状態では、この耐性がなくても菌を排除する「担い手」自体が不在になり、侵襲性感染へ一直線に進む。

感染経路と疫学

• 空気中・土壌・腐敗有機物、エアコンのダクトや建設現場の粉塵 dust 粉塵（dust） dust（粉塵） 中に遍在する分生子の吸入で感染が成立する。ヒト-ヒト感染はない。
• 高リスク群：好中球減少症（急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）などの化学療法後）、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）・臓器移植後、長期高用量ステロイド使用、慢性肉芽腫症chronic granulomatous disease, CGD 慢性肉芽腫症（chronic granulomatous disease, CGD）chronic granulomatous disease, CGD（慢性肉芽腫症） などの好中球機能異常症 neutrophil function disorder好中球機能異常症（neutrophil function disorder） neutrophil function disorder（好中球機能異常症）
• ABPAは気管支喘息 bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma） bronchial asthma（気管支喘息）・嚢胞性線維症患者に、アスペルギローマaspergilloma アスペルギローマ（aspergilloma）aspergilloma（アスペルギローマ） は結核やKlebsiella感染の後などに残った既存の肺空洞 pulmonary cavity 肺空洞（pulmonary cavity） pulmonary cavity（肺空洞） を持つ患者に起こる。
• 病院内では改装工事・空調系の粉塵 dust 粉塵（dust） dust（粉塵） 飛散が院内アウトブレイク nosocomial outbreak 院内アウトブレイク（nosocomial outbreak） nosocomial outbreak（院内アウトブレイク） の原因になることがあり、移植病棟ではHEPAフィルター barrier フィルター（barrier） barrier（フィルター） による空気清浄が標準的な予防策 preventive measures 予防策（preventive measures） preventive measures（予防策） となる。

起こす疾患

同じ菌が「組織侵入の有無」と「宿主免疫host immunity 宿主免疫（host immunity）host immunity（宿主免疫） の強さ」によって性格の異なる病型を作る（詳細はアスペルギルス症Aspergillosisアスペルギルス症（Aspergillosis）Aspergillosis（アスペルギルス症）を参照）。

診断

• KOHKOH（potassium hydroxide）標本・組織病理histopathology 組織病理（histopathology）histopathology（組織病理） ：細く規則的に二分岐する隔壁菌糸。形態だけでは確定できないので培養・分子学的手法で確かめる
• 血清・BALBAL（bronchoalveolar lavage）ガラクトマンナン抗原Galactomannan Agガラクトマンナン抗原（Galactomannan Ag）Galactomannan Ag（ガラクトマンナン抗原）：侵襲性アスペルギルス症 invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis） invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） で高い診断価値を持つ
• (1→3)-β-D-グルカン beta-D-glucanβ-D-グルカン（beta-D-glucan） beta-D-glucan（β-D-グルカン）：真菌細胞壁成分 fungal cell wall components 真菌細胞壁成分（fungal cell wall components） fungal cell wall components（真菌細胞壁成分） の検出だがCandidaなどでも陽性になるため菌種特異的ではない
• 胸部X線・CT：ハロー徴候 halo sign ハロー徴候（halo sign） halo sign（ハロー徴候） （早期）、エアクレセント徴候air crescent sign エアクレセント徴候（air crescent sign）air crescent sign（エアクレセント徴候） （回復期recovery phase回復期（recovery phase）recovery phase（回復期））、既存空洞内の可動性腫瘤影（アスペルギローマaspergillomaアスペルギローマ（aspergilloma）aspergilloma（アスペルギローマ））
• 培養・PCRPCR（polymerase chain reaction）：確定診断だが結果を待つ間に治療開始を遅らせない
• ⚠️ 喀痰・気道からの培養陽性は「定着」でありうる。 免疫正常者の気道にはAspergillusが定着していることがあり、画像所見・宿主のリスク因子（好中球減少の有無）と統合して初めて侵襲性感染と判断できる——逆に好中球減少患者でのガラクトマンナン galactomannan ガラクトマンナン（galactomannan） galactomannan（ガラクトマンナン） 陽性は臨床的重みが大きい。

治療と予防

⚠️ アゾールazole アゾール（azole）azole（アゾール） 耐性A. fumigatusが世界的に広がっている。 治療中に耐性が生じることもあるが、主な経路は環境である——農作物保護などに使われるアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） 殺菌剤に環境中の菌がさらされ、cyp51A遺伝子の変異（TR34/L98Hなど）を持つ耐性株が選ばれる。そのため耐性感染患者の3分の2はアゾール azole アゾール（azole） azole（アゾール） の治療歴が無く、耐性の侵襲性アスペルギルス症 invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis） invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） の死亡率は50〜100%と報告されている。耐性が示されたら、リポソームliposome リポソーム（liposome）liposome（リポソーム） アムホテリシンB Amphotericin B アムホテリシンB（Amphotericin B） Amphotericin B（アムホテリシンB） か、ボリコナゾールvoriconazole ボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール） へのエキノキャンディン echinocandin エキノキャンディン（echinocandin） echinocandin（エキノキャンディン） 追加へ切り替える⁴。

⚠️ フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） はAspergillusに無効。 アゾール系Azoles アゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系） の中でもフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） はAspergillusのCYP51への結合力 avidity 結合力（avidity） avidity（結合力） が弱く、臨床的に意味のある濃度で阻害できない——侵襲性アスペルギルス症 invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis） invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） を疑う場面でフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） を経験的治療 empiric therapy 経験的治療（empiric therapy） empiric therapy（経験的治療） に選ぶのは誤りであり、抗真菌薬全体で最も問われる対比の一つ。

⭐ エキノキャンディン系Echinocandins エキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系） （カスポファンギンcaspofunginカスポファンギン（caspofungin）caspofungin（カスポファンギン）等）はAspergillusには有効だがCryptococcusには無効という、逆方向の対比も押さえておく。 Aspergillusには静真菌的 fungistatic 静真菌的（fungistatic） fungistatic（静真菌的） に働き救済治療 salvage therapy (rescue treatment)救済治療（salvage therapy (rescue treatment)） salvage therapy (rescue treatment)（救済治療）・併用療法として使われる一方、クリプトコッカス症cryptococcosisクリプトコッカス症（cryptococcosis）cryptococcosis（クリプトコッカス症）には効かない。💡 ただし「Cryptococcusには標的のグルカン glucan グルカン（glucan） glucan（グルカン） が少ないから」という説明は誤りである。C. neoformansから取り出したβ-1,3-グルカン合成酵素 beta-1,3-glucan synthase β-1,3-グルカン合成酵素（beta-1,3-glucan synthase） beta-1,3-glucan synthase（β-1,3-グルカン合成酵素） は試験管内 in vitro 試験管内（in vitro） in vitro（試験管内） でカスポファンギン caspofungin カスポファンギン（caspofungin） caspofungin（カスポファンギン） に非常によく阻害される（見かけのKi 0.17 µM）のに、生きた菌体のMICMIC（minimum inhibitory concentration）は16 µg/mLと高く、耐性は標的酵素以外の機序によると結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） されている⁵。

• 高リスクの遷延性好中球減少ではポサコナゾールposaconazoleポサコナゾール（posaconazole）posaconazole（ポサコナゾール）（ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）、ミカファンギンmicafungin ミカファンギン（micafungin）micafungin（ミカファンギン） も可）による予防投与が推奨され、移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD 移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病） を伴う高リスクの同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） 後もポサコナゾール posaconazole ポサコナゾール（posaconazole） posaconazole（ポサコナゾール） 予防の対象になる²。
• 病棟レベルの予防はHEPAフィルター barrier フィルター（barrier） barrier（フィルター） による空気清浄と改装工事中の曝露対策が中心。ワクチンはない。

まとめ

• 環境に遍在する腐生性 saprophytic 腐生性（saprophytic） saprophytic（腐生性） のカビで、細く（3〜5 μm）規則的な隔壁と二分岐を持つ菌糸とカタラーゼ陽性 catalase-positive カタラーゼ陽性（catalase-positive） catalase-positive（カタラーゼ陽性） が同定の手がかり。太く隔壁の乏しいムーコル目 Mucorales ムーコル目（Mucorales） Mucorales（ムーコル目） との鑑別が治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） の分水嶺 watershed 分水嶺（watershed） watershed（分水嶺） で、分岐角だけに頼らず培養・分子学的手法で確かめる。
• 宿主の免疫状態だけで病型が変わる：アレルギー素因→ABPA（非侵襲性indolent非侵襲性（indolent）indolent（非侵襲性））、既存空洞→アスペルギローマ aspergilloma アスペルギローマ（aspergilloma） aspergilloma（アスペルギローマ） （非侵襲性indolent非侵襲性（indolent）indolent（非侵襲性））、高度免疫不全（好中球減少・移植後）→侵襲性アスペルギルス症 invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis） invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） （血管侵襲）。
• 侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） はCT所見（ハロー徴候halo sign ハロー徴候（halo sign）halo sign（ハロー徴候） →エアクレセント徴候 air crescent signエアクレセント徴候（air crescent sign） air crescent sign（エアクレセント徴候））と血清ガラクトマンナン抗原 Galactomannan Ag ガラクトマンナン抗原（Galactomannan Ag） Galactomannan Ag（ガラクトマンナン抗原） で診断し、一次治療はボリコナゾール voriconazoleボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール）（リポソームliposome リポソーム（liposome）liposome（リポソーム） アムホテリシンB Amphotericin BアムホテリシンB（Amphotericin B） Amphotericin B（アムホテリシンB）・イサブコナゾールisavuconazole イサブコナゾール（isavuconazole）isavuconazole（イサブコナゾール） は代替）。環境由来のアゾール耐性株 azole-resistant strain アゾール耐性株（azole-resistant strain） azole-resistant strain（アゾール耐性株） が広がっている。
• ABPAの急性期はプレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン） かイトラコナゾール itraconazole イトラコナゾール（itraconazole） itraconazole（イトラコナゾール） の単剤で治療し、併用は再発性の増悪に用いる。
• フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） は無効——アゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） の中でこの菌にだけ結合力 avidity 結合力（avidity） avidity（結合力） が弱いという明確な弱点。
• エキノキャンディン系Echinocandins エキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系） はAspergillusには効くがCryptococcusには無効という、細胞壁構成の違いに基づく逆方向の対比が試験・臨床の両方で頻出。
• カタラーゼ陽性catalase-positive カタラーゼ陽性（catalase-positive）catalase-positive（カタラーゼ陽性） 菌は好中球のNADPHオキシダーゼ依存性の殺菌を免れやすく、好中球減少症で選択的に牙をむく。