アスペルギルス症

🧠 全体像：Aspergillusは環境中にありふれた糸状菌でありながら、宿主の免疫状態によって全く性格の異なる3つの病気を起こす——気道に定着してアレルギー反応だけを起こす型（ABPA）、既存の肺空洞 pulmonary cavity 肺空洞（pulmonary cavity） pulmonary cavity（肺空洞） に居座るだけの型（アスペルギローマaspergillomaアスペルギローマ（aspergilloma）aspergilloma（アスペルギローマ））、そして血管に侵入して全身に播種する最重症型（侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症））。組織侵入の有無と宿主免疫 host immunity 宿主免疫（host immunity） host immunity（宿主免疫） の強さという2軸で3病型を並べると、なぜ治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） がここまで違うのかが見えてくる。

病原体

• Aspergillus fumigatusを代表とする、隔壁あり・鋭角（≤45度）でV字二分岐する菌糸を持つ糸状菌。カタラーゼ陽性catalase-positiveカタラーゼ陽性（catalase-positive）catalase-positive（カタラーゼ陽性）。
• 空気中・土壌・腐敗物、ピーナッツ・米・穀類など環境に遍在し、分生子の吸入によりヒトに到達する。
• 全身性真菌症の日和見病原体——多くは免疫正常者に定着しても発症せず、宿主側の状態（アレルギー素因、既存肺空洞 pulmonary cavity肺空洞（pulmonary cavity） pulmonary cavity（肺空洞）、細胞性免疫の障害）が病型を決める。

flowchart TD
  A["Aspergillus分生子の吸入"] --> B{"宿主の状態"}
  B -->|"喘息・嚢胞性線維症のアレルギー素因"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchial tree'>気管支樹</span>への定着<br>組織侵入なし"]
  C --> D["IgE介在I型過敏反応<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA)'>アレルギー性気管支肺アスペルギルス症</span>(ABPA)"]
  B -->|"結核後空洞など既存の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary cavity'>肺空洞</span>"| E["空洞内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='saprophytic'>腐生的</span>に増殖"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspergilloma'>アスペルギローマ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspergilloma/mycetoma'>菌球</span>）"]
  B -->|"好中球減少・移植後などの高度免疫不全"| G["血管への浸潤"]
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='invasive aspergillosis'>侵襲性アスペルギルス症</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic dissemination'>全身播種</span>"]

💡 同じ菌でも「組織に侵入するかどうか」が病型を分ける。 ABPAは気管支腔内にとどまりアレルギー反応だけを起こす非侵襲性 indolent 非侵襲性（indolent） indolent（非侵襲性） の病型、アスペルギローマaspergilloma アスペルギローマ（aspergilloma）aspergilloma（アスペルギローマ） は既存の空洞内に居座るだけの腐生的 saprophytic 腐生的（saprophytic） saprophytic（腐生的） な病型——どちらも血管侵襲はない。侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） だけが血管壁を突破して全身に播種し、致死率が跳ね上がる。

3病型の比較

臨床像

アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）

• 分生子が気管支樹 bronchial tree 気管支樹（bronchial tree） bronchial tree（気管支樹） 内で発芽し菌糸を形成するが、組織侵入は伴わない。
• IgE介在I型過敏反応により喘鳴・発熱を呈し、コントロール不良の気管支喘息 bronchial asthma 気管支喘息（bronchial asthma） bronchial asthma（気管支喘息） や嚢胞性線維症の増悪として気づかれることが多い。

アスペルギローマ（「菌球」）

• 結核やKlebsiella感染後の空洞など、肺の既存空洞内に菌糸が塊状に増殖して「真菌球」を形成する。
• 多くは無症状だが、空洞壁の血管を刺激して喀血を来すことがある。

侵襲性アスペルギルス症

• 3病型の中で最も重篤。肺から血管に侵入し全身に播種する。
• 好中球減少症、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）・臓器移植後、長期高用量ステロイド使用など高度な細胞性免疫・好中球機能の障害が主要な危険因子。
• 腎不全、心内膜炎、副鼻腔への浸潤と鼻周囲の壊死、血栓形成thrombus formation 血栓形成（thrombus formation）thrombus formation（血栓形成） などを来す。
• CT（コンピュータ断層撮影）でハロー徴候halo signハロー徴候（halo sign）halo sign（ハロー徴候）（早期：結節周囲のすりガラス影 ground-glass opacityすりガラス影（ground-glass opacity） ground-glass opacity（すりガラス影））やエアクレセント徴候air crescent signエアクレセント徴候（air crescent sign）air crescent sign（エアクレセント徴候）（回復期recovery phase 回復期（recovery phase）recovery phase（回復期） ：結節内の三日月状 crescent-shaped 三日月状（crescent-shaped） crescent-shaped（三日月状） 透亮像 lucency透亮像（lucency） lucency（透亮像））、脳病変では輪状増強病変 ring-enhancing lesion 輪状増強病変（ring-enhancing lesion） ring-enhancing lesion（輪状増強病変） が特徴的。

⚠️ 好中球減少症患者の遷延する発熱に抗菌薬が無効なら、侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） を疑う。 進行が速く、治療開始の遅れが予後を大きく左右する——経験的抗真菌療法の適応を常に念頭に置く。

診断

flowchart TD
    A["免疫不全患者の遷延する発熱・呼吸器症状"] --> B["胸部CT＋血清<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactomannan'>ガラクトマンナン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-D-glucan'>β-D-グルカン</span>"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='invasive aspergillosis'>侵襲性アスペルギルス症</span>を示唆する所見"}
    C -->|"あり"| D["経験的/先制的に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='voriconazole'>ボリコナゾール</span>開始"]
    C -->|"なし・診断確定困難"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchoalveolar lavage (BAL)'>気管支肺胞洗浄</span>・生検で確定診断を試みる"]
    D --> F["培養・病理で確定後も治療継続"]

治療

• アレルギー性気管支肺アスペルギルス症allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA)アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA)）allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA)（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症）：急性期（新規診断または増悪）は経口プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）単独かイトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）単独で治療し、両者の併用は増悪を繰り返す例に限る。急性期の最初から併用はしない。無症状なら原則として治療しない¹。
• アスペルギローマaspergillomaアスペルギローマ（aspergilloma）aspergilloma（アスペルギローマ）：単発で無症候、6〜24か月で空洞が拡大しなければ経過観察を続ける。有症状、とくに有意な喀血を伴う単発例は禁忌が無ければ切除する（IDSA 2016年版、いずれも強い推奨・中等度のエビデンス）²。
• 喀血への対応（手術のほかに選択肢がある）：慢性空洞性肺アスペルギルス症 aspergillosis アスペルギルス症（aspergillosis） aspergillosis（アスペルギルス症） の喀血は、まず経口トラネキサム酸tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）（IDSA：弱い推奨）、重い喀血には気管支動脈塞栓術bronchial artery embolization気管支動脈塞栓術（bronchial artery embolization）bronchial artery embolization（気管支動脈塞栓術）（IDSA：強い推奨・中等度のエビデンス。経験のある IVR 医が行う）で止血し、再発予防に抗真菌薬を用いる。これらで止まらない例では外科的切除を考える（単発のアスペルギローマ aspergilloma アスペルギローマ（aspergilloma） aspergilloma（アスペルギローマ） では上記のとおり、有意な喀血があれば切除が強く推奨される）。ERS/ESCMID/ECMM 2016年のガイドラインも、喀血はトラネキサム酸 tranexamic acid, TXA トラネキサム酸（tranexamic acid, TXA） tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸） と気管支動脈塞栓術 bronchial artery embolization 気管支動脈塞栓術（bronchial artery embolization） bronchial artery embolization（気管支動脈塞栓術） で制御し、手術は稀とし、喀血は治療失敗 treatment failure 治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗） や抗真菌薬耐性の徴候でもありうるとしている³。単発のアスペルギローマ aspergilloma アスペルギローマ（aspergilloma） aspergilloma（アスペルギローマ） で技術的に可能なら切除を勧めるのも同じである。
• 侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症）：第一選択は静注ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）（IDSA 2016年版ガイドライン）²。アンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB）（リポソーマルliposomal リポソーマル（liposomal）liposomal（リポソーマル） 製剤等）はボリコナゾール voriconazole ボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール） 不耐用時などの代替薬に位置づけられ、もはや第一選択ではない。
• アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） は菌種によって当てにならない：EUCAST（版12.1）はアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） の判定基準をA. fumigatusとA. nigerにだけ置き、A. flavus・A. nidulans・A. terreusは治療標的として不適な菌種として判定基準を置いていない（試験せずに耐性と報告してよい）⁴。菌種がA. terreusやA. flavusと分かったら、アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） への切り替えを安易に選ばない。

⚠️ 侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） の第一選択はボリコナゾール voriconazole ボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール） であり、アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） ではない。 古い教科書的知識のままアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） を第一選択と誤って覚えていると、IDSA 2016年版ガイドラインの推奨と食い違う——ボリコナゾール voriconazole ボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール） は高いエビデンスレベル level of evidence エビデンスレベル（level of evidence） level of evidence（エビデンスレベル） （強い推奨・高品質のエビデンス）を持つ第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） である。

まとめ

• Aspergillusは組織侵入の有無と宿主免疫 host immunity 宿主免疫（host immunity） host immunity（宿主免疫） の状態により、ABPA（非侵襲性indolent非侵襲性（indolent）indolent（非侵襲性）・アレルギー性）、アスペルギローマaspergilloma アスペルギローマ（aspergilloma）aspergilloma（アスペルギローマ） （既存空洞内の菌球 aspergilloma/mycetoma菌球（aspergilloma/mycetoma） aspergilloma/mycetoma（菌球））、侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） （血管侵襲・全身播種systemic dissemination全身播種（systemic dissemination）systemic dissemination（全身播種））という性格の異なる3病型を起こす。
• ABPAは気管支喘息 bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma） bronchial asthma（気管支喘息）・嚢胞性線維症患者に多く、IgE介在I型過敏反応が機序。
• アスペルギローマaspergilloma アスペルギローマ（aspergilloma）aspergilloma（アスペルギローマ） は結核後空洞などに形成され、無症候なら経過観察、有症状（喀血）なら外科的切除。喀血にはトラネキサム酸 tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA） tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）・気管支動脈塞栓術bronchial artery embolization 気管支動脈塞栓術（bronchial artery embolization）bronchial artery embolization（気管支動脈塞栓術） という止血手段もある。
• 侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） は好中球減少症・移植後患者などの高度免疫不全に発症する最重症型で、血清ガラクトマンナン抗原 Galactomannan Agガラクトマンナン抗原（Galactomannan Ag） Galactomannan Ag（ガラクトマンナン抗原）・CT所見（ハロー徴候halo sign ハロー徴候（halo sign）halo sign（ハロー徴候） 等）で診断し、第一選択はボリコナゾール voriconazoleボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール）（アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） は代替薬）。
• 気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息）・嚢胞性線維症患者ではABPAの合併を念頭に置く。