カスポファンギン

🧠 全体像：カスポファンギン caspofungin カスポファンギン（caspofungin） caspofungin（カスポファンギン） はエキノキャンディン系Echinocandins エキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系） （「-fungin」）の元祖であり、アゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）・ポリエン系Polyenes ポリエン系（Polyenes）Polyenes（ポリエン系） とはまったく異なる標的——真菌細胞壁fungal cell wall 真菌細胞壁（fungal cell wall）fungal cell wall（真菌細胞壁） のβ-1,3-グルカン beta-1,3-glucanβ-1,3-グルカン（beta-1,3-glucan） beta-1,3-glucan（β-1,3-グルカン）——を狙う。ヒト細胞には細胞壁自体が存在しないため理論上の選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） が極めて高く、腎毒性のあるアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） や相互作用の多いアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） が使いにくい場面（腎障害・多剤併用combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用））で侵襲性カンジダ症 invasive candidiasis 侵襲性カンジダ症（invasive candidiasis） invasive candidiasis（侵襲性カンジダ症） の主力になる。ただしクリプトコッカスCryptococcus クリプトコッカス（Cryptococcus）Cryptococcus（クリプトコッカス） には無効という明確な弱点があり、その理由は標的酵素の感受性低下ではなく標的阻害とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な機序による細胞レベル Cellular 細胞レベル（Cellular） Cellular（細胞レベル） の耐性である点が問われやすい¹。

薬効群の中での位置づけ

⭐ カンジダ症に対する有効性はほぼ同等だが、承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） と「肝機能に応じた調整が要るかどうか」で3剤に差がある。 カスポファンギンcaspofungin カスポファンギン（caspofungin）caspofungin（カスポファンギン） だけが中等度肝障害で維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） 35 mgへの減量が明記され、かつ侵襲性アスペルギルス症 invasive aspergillosis侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis） invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症）・好中球減少症の経験的治療 empiric therapy 経験的治療（empiric therapy） empiric therapy（経験的治療） の承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） を持つ唯一の1剤²。ミカファンギンmicafungin ミカファンギン（micafungin）micafungin（ミカファンギン） は造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） 患者でのカンジダ感染症予防、アニデュラファンギンanidulafungin アニデュラファンギン（anidulafungin）anidulafungin（アニデュラファンギン） はカンジダ症関連のみと、適応範囲は薬剤ごとに異なる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='caspofungin'>カスポファンギン</span>がβ-(1,3)-D-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucan'>グルカン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fks1'>合成酵素</span>を阻害"] --> B["細胞壁の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-1,3-glucan'>β-1,3-グルカン</span>が合成できない"]
    B --> C["細胞壁の構造的強度が失われる"]
    C --> D["浸透圧に耐えられず<br>細胞が破裂（Candidaで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fungicidal'>殺真菌的</span>）"]
    E["ヒト細胞には細胞壁が存在しない"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='selective toxicity'>選択毒性</span>が非常に高い"| A
    F["Cryptococcus属は標的酵素自体は<br>薬剤感受性だが、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unrelated'>無関係</span>な機序で<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cellular'>細胞レベル</span>では高度耐性"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='minimum inhibitory concentration'>MIC</span>が著明に高い"| B

⚠️ エキノキャンディン系Echinocandins エキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系） はCryptococcusに無効。 クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） の治療でカスポファンギン caspofungin カスポファンギン（caspofungin） caspofungin（カスポファンギン） を選ぶことはなく、アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） ＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） が標準である。「効かない」理由は標的酵素の感受性低下ではない——C. neoformansのβ-1,3-グルカン合成酵素 beta-1,3-glucan synthase β-1,3-グルカン合成酵素（beta-1,3-glucan synthase） beta-1,3-glucan synthase（β-1,3-グルカン合成酵素） そのものはin vitroでカスポファンギン caspofungin カスポファンギン（caspofungin） caspofungin（カスポファンギン） に強く阻害される（見かけのKi値0.17 μM）にもかかわらず、細胞としてはMICMIC（minimum inhibitory concentration） 16 μg/mLと高度耐性であり、標的酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な機序（細胞壁のキチンによる代償的 compensatory 代償的（compensatory） compensatory（代償的） リモデリング、膜透過性membrane permeability膜透過性（membrane permeability）membrane permeability（膜透過性）・排出機構extrusion mechanism 排出機構（extrusion mechanism）extrusion mechanism（排出機構） など）による臨床耐性と考えられている¹。侵襲性カンジダ症invasive candidiasis 侵襲性カンジダ症（invasive candidiasis）invasive candidiasis（侵襲性カンジダ症） に対する第一選択の位置づけは他のガイドラインでも変わらない³。

薬物動態

⭐ CYP系をほとんど介さないため、アゾール系Azoles アゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系） ほど激しいCYP相互作用は起こさない——これがカルシニューリン阻害薬 calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI） calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）・多剤併用combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用） 中の患者で選ばれやすい理由の一つ。ただしシクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）併用では肝酵素 liver enzymes 肝酵素（liver enzymes） liver enzymes（肝酵素） の一過性上昇が報告されており注意を要する。

適応

用法・用量

初日に負荷用量 loading dose 負荷用量（loading dose） loading dose（負荷用量） （70 mg）を投与し、2日目以降は維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） （通常50 mg）に切り替える。軽度肝障害Child-Pugh 5-6 軽度肝障害（Child-Pugh 5-6）Child-Pugh 5-6（軽度肝障害） は調整不要、中等度（7-9）では維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） を35 mgへ減量、重度（>9）は臨床データが無い（ミカファンギンmicafunginミカファンギン（micafungin）micafungin（ミカファンギン）・アニデュラファンギンanidulafungin アニデュラファンギン（anidulafungin）anidulafungin（アニデュラファンギン） にはこの調整がほぼ不要という対比が問われる）²。実際の用量は適応・体重・肝機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 中等度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） では維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） 35 mgへの減量が必要（重度は臨床データなし）。 腎機能による調整は基本的に不要²
• リファンピシンなどのCYP誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） 併用では血中トラフ濃度 trough concentration トラフ濃度（trough concentration） trough concentration（トラフ濃度） が低下するため、維持用量maintenance dose 維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） を1日70 mgへ増量する²
• シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）との併用ではカスポファンギン caspofungin カスポファンギン（caspofungin） caspofungin（カスポファンギン） 曝露が約35%上昇し、一過性の肝酵素上昇 elevated liver enzymes 肝酵素上昇（elevated liver enzymes） elevated liver enzymes（肝酵素上昇） が報告されており、併用のベネフィット benefits ベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット） がリスクを上回る場合にのみ行う²

副作用

まとめ

• エキノキャンディン系Echinocandinsエキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系）。β-1,3-グルカン合成酵素beta-1,3-glucan synthase β-1,3-グルカン合成酵素（beta-1,3-glucan synthase）beta-1,3-glucan synthase（β-1,3-グルカン合成酵素） （Fks1）阻害で真菌細胞壁 fungal cell wall 真菌細胞壁（fungal cell wall） fungal cell wall（真菌細胞壁） の合成を止める。
• ヒト細胞は細胞壁を持たないため選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） が非常に高い。
• Candidaには殺真菌的 fungicidal殺真菌的（fungicidal） fungicidal（殺真菌的）、Aspergillusには静真菌的 fungistatic 静真菌的（fungistatic） fungistatic（静真菌的） 寄りで救済治療 salvage therapy (rescue treatment) 救済治療（salvage therapy (rescue treatment)） salvage therapy (rescue treatment)（救済治療） の位置づけ。
• クリプトコッカスCryptococcus クリプトコッカス（Cryptococcus）Cryptococcus（クリプトコッカス） には無効——標的酵素自体はin vitroで薬剤感受性が高いにもかかわらず、標的阻害とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な機序で細胞レベル Cellular 細胞レベル（Cellular） Cellular（細胞レベル） の耐性を持つ。
• アゾールazole アゾール（azole）azole（アゾール） 耐性のC. glabrata・C. krusei、多剤耐性C. aurisにも活性を持つ。
• 3剤の中で唯一、中等度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） で用量減量が必要（重度は臨床データなし）。