Cryptococcus neoformans

🧠 全体像：Cryptococcus neoformansは「莢膜」と「宿主の免疫状態」の2語で読む菌である。ハトの糞便に汚染された土壌から吸入され、細胞性免疫が高度に障害された宿主（特にAIDS、CD4陽性Tリンパ球数100/µL未満）でのみ本格的に牙をむく日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）病原体で、莢膜多糖体capsular polysaccharide莢膜多糖体（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖体）が貪食からの回避と血液脳関門突破の両方を担う。真菌性髄膜炎の原因として世界で最も頻度が高く、治療の成否は抗真菌薬の選択と同じくらい頭蓋内圧の管理に左右される——薬だけでは救えない菌である。

培養形態と免疫状態による病型の違い

• 莢膜を持つ酵母——Candida albicansのような二形性ではなく、環境中でも組織内でも常に酵母形をとる。不均等な出芽（narrow-based budding）を示す。
• 莢膜はグルクロノキシロマンナンglucuronoxylomannanグルクロノキシロマンナン（glucuronoxylomannan）glucuronoxylomannan（グルクロノキシロマンナン）を主成分main component主成分（main component）main component（主成分）とする多糖体で、繰り返し構造を持つ。この莢膜の有無・厚さが病原性そのものを左右する最大の因子になる。
• ウレアーゼ陽性。
• フェノール酸化酵素phenol oxidaseフェノール酸化酵素（phenol oxidase）phenol oxidase（フェノール酸化酵素）（ラッカーゼlaccaseラッカーゼ（laccase）laccase（ラッカーゼ））を持ち、カテコールアミン類縁化合物からメラニンを合成できる——鳥の種子bird seed種子（bird seed）bird seed（種子）（ナイジャーシード(radioactive) seedシード（(radioactive) seed）(radioactive) seed（シード））寒天培地上で褐色〜黒色のコロニーを呈することが、他の酵母との簡便な鑑別点になる。
• 血清型によりC. neoformans（血清型A・D、世界中に分布）と近縁種のCryptococcus gattii（血清型B・C）に分けられる——両者の違いはCryptococcus gattiiのノートを参照。

病原性の仕組み

flowchart TD
    A["ハト・キジバトの糞便に汚染された土壌"] --> B["脱水した酵母細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basidiospore'>担子胞子</span>の吸入"]
    B --> C["一次肺感染<br>（免疫正常者では無症候〜軽微な肺炎で終わることが多い）"]
    C --> D{"細胞性免疫は保たれているか"}
    D -->|"保たれている<br>（免疫正常者）"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulation'>肉芽</span>腫内に封じ込め<br>無症候のまま<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resolution'>終息</span>"]
    D -->|"高度に障害<br>（AIDS・CD4<100、移植後、高用量ステロイド）"| F["莢膜が貪食・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement activation'>補体活性化</span>を回避"]
    F --> G["血行性に中枢神経系へ播種"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cryptococcal meningitis'>クリプトコッカス髄膜炎</span>（脳炎）<br>灰白質の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='soap-bubble lesion'>シャボン玉様病変</span>"]

💡 なぜこの菌だけがここまで中枢神経系に選択的に向かうのか。 莢膜多糖体capsular polysaccharide莢膜多糖体（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖体）の抗貪食作用antiphagocytic action抗貪食作用（antiphagocytic action）antiphagocytic action（抗貪食作用）に加え、ラッカーゼlaccaseラッカーゼ（laccase）laccase（ラッカーゼ）が作るメラニンが酸化的な殺菌機構から菌体を守る。さらに中枢神経系は液性免疫humoral immunity液性免疫（humoral immunity）humoral immunity（液性免疫）（抗体・補体）の働きが乏しい「免疫特権部位immune-privileged site免疫特権部位（immune-privileged site）immune-privileged site（免疫特権部位）」であるため、細胞性免疫が高度に障害された宿主では他の臓器以上に安全な増殖の場になる——結果として肺から中枢神経系への播種が起こりやすく、真菌性髄膜炎の原因として世界で最も頻度が高い菌になる。

⚠️ 頭蓋内圧の上昇そのものが致死的因子になる。 莢膜多糖体capsular polysaccharide莢膜多糖体（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖体）が髄液腔に大量に蓄積するとくも膜顆粒arachnoid granulationsくも膜顆粒（arachnoid granulations）arachnoid granulations（くも膜顆粒）でのCSF吸収を障害し、抗真菌薬が病原体を制圧していても頭蓋内圧だけが上昇し続けることがある——これが治療において「薬の選択」と並んで「頭蓋内圧管理」が独立した柱になる理由である。

感染経路と疫学

• ハト・キジバトの糞便に汚染された土壌が主要な環境リザーバー。菌自体は鳥に病気を起こさない（鳥の体温が高すぎて増殖できない）ため、鳥は単なる運び屋にとどまる。
• 感染経路はエアロゾルaerosolエアロゾル（aerosol）aerosol（エアロゾル）の吸入——ヒト-ヒト感染はない。
• 発症の主要な危険因子は細胞性免疫の障害、特にAIDS/HIV感染患者（CD4陽性Tリンパ球数100/µL未満）。その他、臓器移植後、リンパ腫、高用量ステロイドの長期使用も危険因子になる。

起こす疾患

診断

• 腰椎穿刺lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）による髄液採取が第一歩——開頭圧（初圧opening pressure初圧（opening pressure）opening pressure（初圧））の測定自体が治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）を左右するため、単なる検体採取に終わらせない。
• India ink（墨汁）染色：髄液を染色すると、莢膜のために菌体周囲に染まらない厚い暈輪halo暈輪（halo）halo（暈輪）が観察される。ただし感度はHIV患者でも50〜80%程度にとどまる。
• クリプトコッカス抗原cryptococcal antigenクリプトコッカス抗原（cryptococcal antigen）cryptococcal antigen（クリプトコッカス抗原）検査（CrAg）：ラテックス凝集反応latex agglutination testラテックス凝集反応（latex agglutination test）latex agglutination test（ラテックス凝集反応）や側方流動免疫クロマト法lateral flow immunoassay側方流動免疫クロマト法（lateral flow immunoassay）lateral flow immunoassay（側方流動免疫クロマト法）で莢膜多糖体capsular polysaccharide莢膜多糖体（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖体）抗原を血清・髄液から検出する。India ink染色より高感度・高特異度で、現在の診断の中心。WHOはCD4<100のHIV患者への血清CrAgスクリーニングを推奨している（発症前に検出し先制治療preemptive therapy先制治療（preemptive therapy）preemptive therapy（先制治療）につなげる）。
• 肺組織：ムチカルミン染色mucicarmine stainムチカルミン染色（mucicarmine stain）mucicarmine stain（ムチカルミン染色）またはメテナミン銀染色methenamine silver stainメテナミン銀染色（methenamine silver stain）methenamine silver stain（メテナミン銀染色）。
• ウレアーゼ陽性、鳥の種子寒天Cryptococcus種子寒天（Cryptococcus）Cryptococcus（種子寒天）培地でのメラニン産生（褐色コロニー）も同定の補助になる。
• 培養：シクロヘキシミドcycloheximideシクロヘキシミド（cycloheximide）cycloheximide（シクロヘキシミド）無添加のサブロー培地Sabouraud agarサブロー培地（Sabouraud agar）Sabouraud agar（サブロー培地）を用いる——通常の真菌選択培地selective medium選択培地（selective medium）selective medium（選択培地）に含まれるシクロヘキシミドcycloheximideシクロヘキシミド（cycloheximide）cycloheximide（シクロヘキシミド）はCryptococcus自体の発育も抑制してしまうため。

治療と予防

⚠️ エキノキャンディン系Echinocandinsエキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系）は無効。 β-1,3-グルカンglucanグルカン（glucan）glucan（グルカン）合成を阻害するエキノキャンディンechinocandinエキノキャンディン（echinocandin）echinocandin（エキノキャンディン）（カスポファンギンcaspofunginカスポファンギン（caspofungin）caspofungin（カスポファンギン）・ミカファンギンmicafunginミカファンギン（micafungin）micafungin（ミカファンギン）・アニデュラファンギンanidulafunginアニデュラファンギン（anidulafungin）anidulafungin（アニデュラファンギン））は、グルカンglucanグルカン（glucan）glucan（グルカン）構成比が低くキチンが多いCryptococcusの細胞壁には作用しない——エキノキャンディンechinocandinエキノキャンディン（echinocandin）echinocandin（エキノキャンディン）はCandida属やAspergillus fumigatusには有効でもCryptococcusには無効という、抗真菌薬の作用機序を理解するうえで重要な対比になる。

⚠️ 頭蓋内圧管理が抗真菌薬治療と並ぶ独立した治療の柱。 開頭圧が高い場合は連日の腰椎穿刺lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）で頭蓋内圧を20 cmH₂O未満または初圧opening pressure初圧（opening pressure）opening pressure（初圧）の半分以下まで下げ、改善しなければ一時的または恒久的な髄液シャント術CSF shunt surgery髄液シャント術（CSF shunt surgery）CSF shunt surgery（髄液シャント術）を検討する——これを怠ると抗真菌薬が奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）していても頭蓋内圧亢進で死亡することがある。

⚠️ HIV患者ではART開始のタイミングに注意する。 抗真菌薬治療を開始してすぐにARTを始めると、免疫再構築炎症症候群IRIS免疫再構築炎症症候群（IRIS）IRIS（免疫再構築炎症症候群）により病態が急激に悪化することがあるため、通常は抗真菌薬導入療法induction therapy導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法）開始から4〜6週間ARTの開始を遅らせる。

• 予防：資源の限られた高負担地域では、CD4<100のHIV患者に対する血清CrAgスクリーニングと陽性者への先制フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）投与が推奨されている。

まとめ

• 莢膜を持つ酵母で、常に酵母形をとる（二形性ではない）。ウレアーゼ陽性、鳥の種子寒天Cryptococcus種子寒天（Cryptococcus）Cryptococcus（種子寒天）培地でメラニン産生（褐色コロニー）。
• ハト・キジバトの糞便に汚染された土壌からのエアロゾルaerosolエアロゾル（aerosol）aerosol（エアロゾル）吸入で感染し、細胞性免疫の高度な障害（特にAIDS、CD4<100）が発症の主要な危険因子。
• 真菌性髄膜炎の原因として世界最多。診断は莢膜抗原検査CrAg莢膜抗原検査（CrAg）CrAg（莢膜抗原検査）が中心で、India ink染色より高感度。
• 導入療法induction therapy導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法）はアンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB）＋フルシトシンflucytosineフルシトシン（flucytosine）flucytosine（フルシトシン）（古典的2週間、またはWHO推奨の単回高用量リポソーマルliposomalリポソーマル（liposomal）liposomal（リポソーマル）製剤＋フルシトシンflucytosineフルシトシン（flucytosine）flucytosine（フルシトシン）14日＋フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール））、続いてフルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）8週間の地固めconsolidation (therapy)地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め）、維持療法へ。
• エキノキャンディン系Echinocandinsエキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系）は無効（細胞壁のグルカンglucanグルカン（glucan）glucan（グルカン）構成比が低い）——Aspergillus fumigatusには効くのと対照的。
• 頭蓋内圧管理（連日腰椎穿刺lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）・シャント術）が抗真菌薬治療と並ぶ独立した治療の柱で、これを怠ると予後を悪化させる。
• HIV患者ではART開始を抗真菌薬導入療法induction therapy導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法）から4〜6週間遅らせ、IRISを避ける。