Cryptococcus neoformans

🧠 全体像：Cryptococcus neoformansは「莢膜」と「宿主の免疫状態」の2語で読む菌である。ハトの糞便に汚染された土壌から吸入され、主に細胞性免疫が高度に障害された宿主（特にAIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）、CD4陽性Tリンパ球CD4-positive T lymphocyte CD4陽性Tリンパ球（CD4-positive T lymphocyte）CD4-positive T lymphocyte（CD4陽性Tリンパ球） 数100/µL未満）で本格的に牙をむく日和見病原体で、莢膜多糖体capsular polysaccharide 莢膜多糖体（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖体） が貪食からの回避と血液脳関門突破の両方を担う。真菌性髄膜炎fungal meningitis 真菌性髄膜炎（fungal meningitis）fungal meningitis（真菌性髄膜炎） の原因として世界で最も頻度が高く、治療の成否は抗真菌薬の選択と同じくらい頭蓋内圧の管理に左右される——薬だけでは救えない菌である。

培養形態と免疫状態による病型の違い

• 莢膜を持つ酵母——Candida albicansのような二形性ではなく、環境中でも組織内でも常に酵母形 yeast form酵母形（yeast form） yeast form（酵母形）をとる。基部の狭い出芽を示す。
• 莢膜はグルクロノキシロマンナンglucuronoxylomannan グルクロノキシロマンナン（glucuronoxylomannan）glucuronoxylomannan（グルクロノキシロマンナン） を主成分 main component 主成分（main component） main component（主成分） とする多糖体で、繰り返し構造を持つ。この莢膜の有無・厚さが病原性そのものを左右する最大の因子になる。
• ウレアーゼ陽性。
• フェノール酸化酵素phenol oxidase フェノール酸化酵素（phenol oxidase）phenol oxidase（フェノール酸化酵素） （ラッカーゼlaccaseラッカーゼ（laccase）laccase（ラッカーゼ））を持ち、カテコールアミン類縁化合物からメラニンを合成できる——鳥の種子 bird seed 種子（bird seed） bird seed（種子） （ナイジャーシード (radioactive) seedシード（(radioactive) seed） (radioactive) seed（シード））寒天培地上で褐色〜黒色のコロニーを呈することが、他の酵母との簡便な鑑別点になる。
• 血清型によりC. neoformans（血清型A・D、世界中に分布）と近縁種のCryptococcus gattii（血清型B・C）に分けられる——両者の違いはCryptococcus gattiiのノートを参照。

病原性の仕組み

flowchart TD
    A["ハト・キジバトの糞便に汚染された土壌"] --> B["脱水した酵母細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basidiospore'>担子胞子</span>の吸入"]
    B --> C["一次肺感染<br>（免疫正常者では無症候〜軽微な肺炎で終わることが多い）"]
    C --> D{"細胞性免疫は保たれているか"}
    D -->|"保たれている<br>（免疫正常者）"| E["肉芽腫内に封じ込め<br>無症候のまま<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resolution'>終息</span>"]
    D -->|"高度に障害<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acquired immunodeficiency syndrome'>AIDS</span>・CD4<100、移植後、高用量ステロイド）"| F["莢膜が貪食・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement activation'>補体活性化</span>を回避"]
    F --> G["血行性に中枢神経系へ播種"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cryptococcal meningitis'>クリプトコッカス髄膜炎</span>（脳炎）<br>灰白質の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='soap-bubble lesion'>シャボン玉様病変</span>"]

💡 なぜこの菌だけがここまで中枢神経系に選択的に向かうのか。 莢膜多糖体capsular polysaccharide 莢膜多糖体（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖体） の抗貪食作用 antiphagocytic action 抗貪食作用（antiphagocytic action） antiphagocytic action（抗貪食作用） に加え、ラッカーゼlaccase ラッカーゼ（laccase）laccase（ラッカーゼ） が作るメラニンが酸化的な殺菌機構から菌体を守る。さらに中枢神経系は液性免疫 humoral immunity 液性免疫（humoral immunity） humoral immunity（液性免疫） （抗体・補体）の働きが乏しい「免疫特権部位immune-privileged site免疫特権部位（immune-privileged site）immune-privileged site（免疫特権部位）」であるため、細胞性免疫が高度に障害された宿主では他の臓器以上に安全な増殖の場になる——結果として肺から中枢神経系への播種が起こりやすく、真菌性髄膜炎fungal meningitis 真菌性髄膜炎（fungal meningitis）fungal meningitis（真菌性髄膜炎） の原因として世界で最も頻度が高い菌になる。

⚠️ 頭蓋内圧の上昇そのものが致死的因子になる。 莢膜多糖体capsular polysaccharide 莢膜多糖体（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖体） が髄液腔に大量に蓄積するとくも膜顆粒 arachnoid granulations くも膜顆粒（arachnoid granulations） arachnoid granulations（くも膜顆粒） での髄液の吸収を障害し、抗真菌薬が病原体を制圧していても頭蓋内圧だけが上昇し続けることがある——これが治療において「薬の選択」と並んで「頭蓋内圧管理」が独立した柱になる理由である。

感染経路と疫学

• ハト・キジバトの糞便に汚染された土壌が主要な環境リザーバー。菌自体は鳥に病気を起こさない（鳥の体温が高すぎて増殖できない）ため、鳥は単なる運び屋にとどまる。
• 感染経路はエアロゾルaerosol エアロゾル（aerosol）aerosol（エアロゾル） の吸入——ヒト-ヒト感染はない。
• 発症の主要な危険因子は細胞性免疫の障害、特にAIDS/HIVHIV（human immunodeficiency virus）感染患者（CD4陽性Tリンパ球CD4-positive T lymphocyte CD4陽性Tリンパ球（CD4-positive T lymphocyte）CD4-positive T lymphocyte（CD4陽性Tリンパ球） 数100/µL未満）。その他、臓器移植後、リンパ腫、高用量ステロイドの長期使用も危険因子になる。

起こす疾患

診断

• 腰椎穿刺lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）による髄液採取が第一歩——開頭craniotomy 開頭（craniotomy）craniotomy（開頭） 圧（初圧opening pressure初圧（opening pressure）opening pressure（初圧））の測定自体が治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を左右するため、単なる検体採取に終わらせない。
• 墨汁染色India ink stain墨汁染色（India ink stain）India ink stain（墨汁染色）：髄液を染色すると、莢膜のために菌体周囲に染まらない厚い暈輪 halo 暈輪（halo） halo（暈輪） が観察される。ただし感度はHIV患者でも50〜80%程度にとどまる。
• クリプトコッカス抗原検査cryptococcal antigen testクリプトコッカス抗原検査（cryptococcal antigen test）cryptococcal antigen test（クリプトコッカス抗原検査）：ラテックス凝集反応 latex agglutination test ラテックス凝集反応（latex agglutination test） latex agglutination test（ラテックス凝集反応） や側方流動免疫クロマト法 lateral flow immunoassay 側方流動免疫クロマト法（lateral flow immunoassay） lateral flow immunoassay（側方流動免疫クロマト法） で、莢膜多糖体capsular polysaccharide 莢膜多糖体（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖体） の抗原であるCrAgCrAg（cryptococcal antigen）を血清・髄液から検出する。墨汁染色India ink stain 墨汁染色（India ink stain）India ink stain（墨汁染色） より高感度・高特異度で、現在の診断の中心。WHOWHO（World Health Organization）はCD4<100/µLの成人・青年のHIV感染者に、ART開始（再開）前の血清CrAgスクリーニングを推奨している（発症前に検出し先制治療 preemptive therapy 先制治療（preemptive therapy） preemptive therapy（先制治療） につなげる。CD4<200/µLでも考慮してよい）¹。
• 肺組織：ムチカルミン染色 mucicarmine stain ムチカルミン染色（mucicarmine stain） mucicarmine stain（ムチカルミン染色） またはメテナミン銀染色 methenamine silver stainメテナミン銀染色（methenamine silver stain） methenamine silver stain（メテナミン銀染色）。
• ウレアーゼ陽性、鳥の種子寒天 Cryptococcus 種子寒天（Cryptococcus） Cryptococcus（種子寒天） 培地でのメラニン産生（褐色コロニー）も同定の補助になる。
• 培養：シクロヘキシミドcycloheximide シクロヘキシミド（cycloheximide）cycloheximide（シクロヘキシミド） 無添加のサブロー培地 Sabouraud agar サブロー培地（Sabouraud agar） Sabouraud agar（サブロー培地） を用いる——通常の真菌選択培地 selective medium 選択培地（selective medium） selective medium（選択培地） に含まれるシクロヘキシミド cycloheximide シクロヘキシミド（cycloheximide） cycloheximide（シクロヘキシミド） はCryptococcus自体の発育も抑制してしまうため。

治療と予防

⚠️ エキノキャンディン系Echinocandins エキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系） は無効。 β-1,3-グルカンbeta-1,3-glucan β-1,3-グルカン（beta-1,3-glucan）beta-1,3-glucan（β-1,3-グルカン） 合成を阻害するエキノキャンディン echinocandin エキノキャンディン（echinocandin） echinocandin（エキノキャンディン） （カスポファンギンcaspofunginカスポファンギン（caspofungin）caspofungin（カスポファンギン）・ミカファンギンmicafunginミカファンギン（micafungin）micafungin（ミカファンギン）・アニデュラファンギンanidulafunginアニデュラファンギン（anidulafungin）anidulafungin（アニデュラファンギン））は、Candida属やAspergillus fumigatusには有効でもCryptococcusには効かない。💡 ただし「標的の酵素が無いから効かない」のではない。C. neoformansから取り出したβ-1,3-グルカン合成酵素 beta-1,3-glucan synthase β-1,3-グルカン合成酵素（beta-1,3-glucan synthase） beta-1,3-glucan synthase（β-1,3-グルカン合成酵素） は試験管内 in vitro 試験管内（in vitro） in vitro（試験管内） ではカスポファンギン caspofungin カスポファンギン（caspofungin） caspofungin（カスポファンギン） に非常によく阻害されるのに、生きた菌体のMICMIC（minimum inhibitory concentration）は16 µg/mLと高い——耐性は標的酵素そのものではなく、それとは別の機序による²。作用機序から「効くはず」の薬が菌体レベルでは効かないという、自然耐性intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance）intrinsic resistance（自然耐性） の読み方として重要な例である。

⚠️ 頭蓋内圧管理が抗真菌薬治療と並ぶ独立した治療の柱。 開頭craniotomy 開頭（craniotomy）craniotomy（開頭） 圧が高い場合は治療的 therapeutic 治療的（therapeutic） therapeutic（治療的） 腰椎穿刺 lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture） lumbar puncture（腰椎穿刺） で髄液を排液 drainage (fluid) 排液（drainage (fluid)） drainage (fluid)（排液） し、髄液圧を20 cmH₂O未満に（極めて高い場合は初圧 opening pressure 初圧（opening pressure） opening pressure（初圧） の半分まで）下げる。頭蓋内圧亢進の症状が続く間は連日繰り返す¹。改善しなければ一時的または恒久的な髄液シャント術 CSF shunt surgery 髄液シャント術（CSF shunt surgery） CSF shunt surgery（髄液シャント術） を検討する——これを怠ると抗真菌薬が奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） していても頭蓋内圧亢進で死亡することがある。

⚠️ HIV患者ではART開始のタイミングに注意する。 抗真菌薬治療を開始してすぐにARTを始めると、免疫再構築炎症症候群immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)免疫再構築炎症症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)）immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)（免疫再構築炎症症候群）により中枢神経系の病態が急激に悪化することがある。WHOは死亡が増えるリスクがあるとして即時のART開始を推奨せず、抗真菌薬治療の開始時点から4〜6週間遅らせるよう勧めている¹（起点は導入療法 induction therapy 導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法） の終了時点ではない）。

• 予防：WHOは、CD4<100/µLの成人・青年のHIV感染者にART開始（再開）前の血清CrAgスクリーニングと陽性者への先制抗真菌治療を推奨し、スクリーニングが行えない場合はフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） による一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） を勧めている¹。

まとめ

• 莢膜を持つ酵母で、常に酵母形 yeast form 酵母形（yeast form） yeast form（酵母形） をとる（二形性ではない）。ウレアーゼ陽性、鳥の種子寒天 Cryptococcus 種子寒天（Cryptococcus） Cryptococcus（種子寒天） 培地でメラニン産生（褐色コロニー）。
• ハト・キジバトの糞便に汚染された土壌からのエアロゾル吸入 aerosol inhalation エアロゾル吸入（aerosol inhalation） aerosol inhalation（エアロゾル吸入） で感染し、細胞性免疫の高度な障害（特にAIDS、CD4<100）が発症の主要な危険因子。
• 真菌性髄膜炎fungal meningitis 真菌性髄膜炎（fungal meningitis）fungal meningitis（真菌性髄膜炎） の原因として世界最多。診断は莢膜抗原を検出するCrAg検査が中心で、墨汁染色India ink stain 墨汁染色（India ink stain）India ink stain（墨汁染色） より高感度。
• 導入療法induction therapy 導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法） はアンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） ＋フルシトシン flucytosineフルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン）（古典的2週間、またはWHO推奨の単回高用量リポソーマル liposomal リポソーマル（liposomal） liposomal（リポソーマル） 製剤＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） 14日＋フルコナゾール fluconazoleフルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール））、続いてフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） 8週間の地固め consolidation (therapy)地固め（consolidation (therapy)） consolidation (therapy)（地固め）、CD4>200/µLとウイルス抑制が得られるまでの維持療法へ。
• エキノキャンディン系Echinocandins エキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系） は無効——標的のβ-1,3-グルカン合成酵素 beta-1,3-glucan synthase β-1,3-グルカン合成酵素（beta-1,3-glucan synthase） beta-1,3-glucan synthase（β-1,3-グルカン合成酵素） は試験管内 in vitro 試験管内（in vitro） in vitro（試験管内） では阻害されるのに菌体は耐性で、耐性は標的酵素以外の機序による。Aspergillus fumigatusには効くのと対照的。
• 頭蓋内圧管理（連日腰椎穿刺 lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture） lumbar puncture（腰椎穿刺）・シャント術shunt surgeryシャント術（shunt surgery）shunt surgery（シャント術））が抗真菌薬治療と並ぶ独立した治療の柱で、これを怠ると予後を悪化させる。
• HIV患者ではART開始を抗真菌薬治療の開始から4〜6週間遅らせ、免疫再構築炎症症候群immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) 免疫再構築炎症症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)）immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)（免疫再構築炎症症候群） による悪化と死亡の増加を避ける。