クリプトコッカス抗原検査

🧠 全体像：クリプトコッカス抗原検査CrAgクリプトコッカス抗原検査（CrAg）CrAg（クリプトコッカス抗原検査）は、Cryptococcus neoformans・Cryptococcus gattiiが菌体の外に持つ莢膜多糖体capsular polysaccharide莢膜多糖体（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖体）（グルクロノキシロマンナンglucuronoxylomannanグルクロノキシロマンナン（glucuronoxylomannan）glucuronoxylomannan（グルクロノキシロマンナン）、GXM）を検出する検査であり、菌そのものではなく菌が撒き散らす抗原の量を見ている。側方流動イムノアッセイLFA側方流動イムノアッセイ（LFA）LFA（側方流動イムノアッセイ）の登場で血清・血漿・全血・髄液・尿のどれからでも10分程度でポイントオブケアpoint-of-careポイントオブケア（point-of-care）point-of-care（ポイントオブケア）判定ができるようになり、HIV診療における運用を一変させた。⚠️ ただし高抗原価では逆に陰性化するプロゾーン現象prozone phenomenonプロゾーン現象（prozone phenomenon）prozone phenomenon（プロゾーン現象）があり、力価は治療効果判定には使わない——培養陰性化と臨床経過で判断する。

何を測っているか

莢膜を持つCryptococcus属が産生し髄液・血中へ放出する多糖体抗原（主成分main component主成分（main component）main component（主成分）はGXM）を、抗体を用いて検出する。培養や墨汁染色India ink stain墨汁染色（India ink stain）India ink stain（墨汁染色）が「菌体そのもの」を見ているのに対し、CrAgは菌が分泌した抗原を見ており、両者は検出対象が異なる。C. neoformans・C. gattiiのいずれの抗原も検出するが、通常の検査は両種を区別しない。

検体・測定法と結果の読み方

LFAの統合感度pooled sensitivity統合感度（pooled sensitivity）pooled sensitivity（統合感度）・特異度は血清97.6%・98.1%、髄液98.9%・98.9%と非常に高い³。播種性感染disseminated infection播種性感染（disseminated infection）disseminated infection（播種性感染）・髄膜炎ではこの高い感度がそのまま活き、血清CrAgだけでも強く疑える。一方で肺に限局した感染では組織中の莢膜抗原量が少なく血流にあまり出ないため、血清CrAgが陰性にとどまることがある——陰性でも肺クリプトコッカス症cryptococcosisクリプトコッカス症（cryptococcosis）cryptococcosis（クリプトコッカス症）を除外しない。尿検体S. hematobium尿検体（S. hematobium）S. hematobium（尿検体）は髄液より採取が容易で、LFAならではの選択肢になる³。

結果は定性（陽性・陰性）に加え、希釈系列で力価（例：1:1,024）を出す半定量判定もできる。

⚠️ 測定上の注意

• プロゾーン現象prozone phenomenonプロゾーン現象（prozone phenomenon）prozone phenomenon（プロゾーン現象）。 抗原濃度が極端に高いと、過剰な抗原がストリップ上の抗体と先に結合してしまい判定帯が形成されず、かえって陰性に出ることがある。1:2希釈の定性判定で陰性でも臨床的疑いが強ければ、1:5以降に希釈した半定量法で再検する——実際に定性判定では陰性だった検体が、希釈後に1:327,680・1:655,360という高力価陽性high-positive titer高力価陽性（high-positive titer）high-positive titer（高力価陽性）へ転じた症例が報告されている⁴
• 偽陽性。 リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）や、Trichosporon属などの他の酵母との交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）で偽陽性を来しうる。Trichosporonの場合、交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）の原因は莢膜ではなく細胞壁のグルクロノキシロマンナンglucuronoxylomannanグルクロノキシロマンナン（glucuronoxylomannan）glucuronoxylomannan（グルクロノキシロマンナン）がCryptococcusの莢膜多糖capsular polysaccharide莢膜多糖（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖）と生化学的に類似することにある
• 力価は測定法間で互換性がない。 LFAとラテックス凝集法latex agglutinationラテックス凝集法（latex agglutination）latex agglutination（ラテックス凝集法）の力価は、対数変換logarithmic transformation対数変換（logarithmic transformation）logarithmic transformation（対数変換）すれば相関自体は強い（r=0.84）ものの一致限界が非常に広く（比にして0.13〜18.1倍）、個々の検体では何倍もずれうる。相関の強さを互換性と読み違えない——経過を追うときは同一の測定法で統一する¹
• ⭐ 力価を治療効果判定に使わない。 治療後も長期間陽性が持続しうるため、抗原価の低下だけをもって治療奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）と判断しない。経過は髄液培養の陰性化と臨床経過で追う

HIV陽性者におけるCrAgスクリーニング

CD4数100/µL未満のHIV感染者は、ART開始・再開前に血清CrAgスクリーニングを行う（CD4数200/µL未満でも考慮してよい）²。無症候のうちに莢膜抗原量の上昇を捉え、髄膜炎が顕在化する前に治療へつなげる狙いである。

flowchart TD
    A["HIV感染者、CD4数100/µL未満<br>（200/µL未満でも考慮）"] --> B["血清<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cryptococcal antigen'>クリプトコッカス抗原</span>スクリーニング"]
    B --> C{"陽性か"}
    C -->|"陰性"| D["ARTを通常どおり開始"]
    C -->|"陽性"| E["髄膜炎の徴候・症状を評価"]
    E --> F{"可能なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lumbar puncture'>腰椎穿刺</span>で髄膜炎の有無を確認"}
    F -->|"髄膜炎あり"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cryptococcal meningitis'>クリプトコッカス髄膜炎</span>として治療"]
    F -->|"髄膜炎なし"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluconazole'>フルコナゾール</span>800〜1200mg/日を2週間<span class='jp-term jp-term-diagram' title='preemptive administration'>先制投与</span>"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='consolidation (therapy)'>地固め</span>・維持療法へ移行"]

⚠️ 陽性即治療開始ではない。 先制治療preemptive therapy先制治療（preemptive therapy）preemptive therapy（先制治療）の前に、可能な限り腰椎穿刺lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）で無症候性の髄膜炎を除外する——見逃せばフルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）単独の先制投与preemptive administration先制投与（preemptive administration）preemptive administration（先制投与）量では髄膜炎の治療として不十分になりうる²。

診断的位置づけと経時変化

墨汁染色India ink stain墨汁染色（India ink stain）India ink stain（墨汁染色）より高感度・高特異度で、迅速に結果が出るため現在の診断の中心を占める。培養は依然としてゴールドスタンダードgold standardゴールドスタンダード（gold standard）gold standard（ゴールドスタンダード）だが結果に数日を要し、CrAgはこれを補う即日検査として位置づけられる。

治療完了後にルーチンで腰椎穿刺lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）を繰り返したり血清・血漿CrAgを追跡したりすることは、資源の限られた地域では推奨されていない²——力価そのものを経過観察の主指標にはしない。経過は髄液培養の陰性化と、頭蓋内圧が管理下にあるかで追う。

まとめ

• CrAgはCryptococcus属の莢膜多糖体抗原GXM莢膜多糖体抗原（GXM）GXM（莢膜多糖体抗原）を検出する検査で、菌体自体を見る培養・墨汁染色India ink stain墨汁染色（India ink stain）India ink stain（墨汁染色）とは検出対象が異なる
• 測定法はラテックス凝集法latex agglutinationラテックス凝集法（latex agglutination）latex agglutination（ラテックス凝集法）・EIA・LFAがあり、LFAは血清・血漿・全血・髄液・尿のいずれにも使え、10分程度でポイントオブケアpoint-of-careポイントオブケア（point-of-care）point-of-care（ポイントオブケア）判定ができる
• 播種性感染disseminated infection播種性感染（disseminated infection）disseminated infection（播種性感染）・髄膜炎では血清CrAgの感度が非常に高い一方、肺限局の感染では陰性のことがある
• ⚠️ 高抗原価によるプロゾーン現象prozone phenomenonプロゾーン現象（prozone phenomenon）prozone phenomenon（プロゾーン現象）での偽陰性、リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）・Trichosporon等による偽陽性、測定法間で力価が互換しないことに注意する
• ⭐ 力価を治療効果判定に使わない。経過は髄液培養の陰性化と臨床経過で追う
• HIV感染者ではCD4数100/µL未満で血清CrAgスクリーニングを行い、陽性なら腰椎穿刺lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）で髄膜炎を除外したうえで先制的にフルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）を投与する