クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ニューモシスチス・イロベチイ（カリニ）

🧠 この2菌は、4/7・4/8の4天王とは対照的な「日和見病原体」として読む。 4天王は免疫正常者にも感染する偏性病原体 obligate pathogen 偏性病原体（obligate pathogen） obligate pathogen（偏性病原体） だったが、Cryptococcus neoformansとPneumocystis jiroveciiは健常者ならまず発症しない——どちらもAIDS（後天性免疫不全症候群acquired immunodeficiency syndrome, AIDS後天性免疫不全症候群（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）acquired immunodeficiency syndrome, AIDS（後天性免疫不全症候群））指標疾患であり、細胞性免疫の障害度そのものを映す鏡になる。Cryptococcusは莢膜を持つ酵母（二形性ではなく常に酵母形 yeast form酵母形（yeast form） yeast form（酵母形））、Pneumocystisは「かつて原虫と誤認されていた」菌体外寄生性 parasitic 寄生性（parasitic） parasitic（寄生性） の酵母——どちらも4/1の3形態分類（酵母／カビ／二形性）のうち「酵母」の枠に固定される点で共通する。

Cryptococcus neoformans

形態・生活環Morphology and life cycle形態・生活環（Morphology and life cycle）Morphology and life cycle（形態・生活環）

• 全身性真菌症の日和見病原体
• 莢膜を持つ酵母——不均等出芽 unequal budding 不均等出芽（unequal budding） unequal budding（不均等出芽） をする。二形性ではなく常に酵母形 yeast form酵母形（yeast form） yeast form（酵母形）をとる点が4/7・4/8の4菌種と異なる
• 莢膜は反復性の多糖莢膜抗原からなる
• 複数の血清型があり、それぞれ地理的分布が異なる

⚠️ C. neoformans/C. gattii種複合体はさらなる細分化が提案されているが、まだ広く定着していない。 2015年にHagenらは11遺伝子座の系統解析 phylogenetic analysis 系統解析（phylogenetic analysis） phylogenetic analysis（系統解析） に基づきC. neoformansを2種、C. gattiiを5種へ再分割する提案を行ったが、Kwon-Chungらは2017年、既知2,606株の遺伝子型データがすでに7種を上回る多様性を示しており系統ごとに種を新設すると命名 nomenclature 命名（nomenclature） nomenclature（命名） の不安定化を招くと指摘し、生物学的な種差についての合意が得られるまでは*“Cryptococcus neoformans species complex”・“C. gattii species complex”*という中間的な呼称を用いるべきだと反論した¹。本ノートでは従来どおりC. neoformans／C. gattiiの2種で扱う。

病原性・感染経路

• ハト・キジバトの糞便に汚染された土壌に存在
• クリプトコッカスCryptococcus クリプトコッカス（Cryptococcus）Cryptococcus（クリプトコッカス） を含むエアロゾルaerosol エアロゾル（aerosol）aerosol（エアロゾル） の吸入により感染する

臨床像：クリプトコッカス症 cryptococcosisクリプトコッカス症（cryptococcosis） cryptococcosis（クリプトコッカス症）

• 発症の主要な危険因子は細胞性免疫の障害、特にAIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）/HIV（ヒト免疫不全ウイルスhuman immunodeficiency virus, HIVヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus, HIV）human immunodeficiency virus, HIV（ヒト免疫不全ウイルス）, human immunodeficiency virus）感染患者
• 急性肺感染：咳、呼吸困難などの重篤な肺感染症状
• クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitisクリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎）：肺から中枢神経系への播種によって起こる（真菌性髄膜炎fungal meningitis 真菌性髄膜炎（fungal meningitis）fungal meningitis（真菌性髄膜炎） の原因として最多）。画像上、灰白質に「シャボン玉様病変soap-bubble lesionシャボン玉様病変（soap-bubble lesion）soap-bubble lesion（シャボン玉様病変）」や真菌を充満した嚢胞が見られる
• 病原因子virulence factor 病原因子（virulence factor）virulence factor（病原因子） ：莢膜、メラニン

診断

• India ink（墨汁）染色：髄液（CSFCSF（cerebrospinal fluid）＝cerebrospinal fluid）を染色する。まず腰椎穿刺lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）で髄液を採取し、その後に染色を行う。莢膜のために菌体周囲に染まらない厚い暈輪 halo 暈輪（halo） halo（暈輪） が見える
• 肺組織：ムチカルミンmucicarmineムチカルミン（mucicarmine）mucicarmine（ムチカルミン）またはメテナミン銀methenamine silver (GMS) stainメテナミン銀（methenamine silver (GMS) stain）methenamine silver (GMS) stain（メテナミン銀）染色
• ラテックス凝集反応latex agglutination test ラテックス凝集反応（latex agglutination test）latex agglutination test（ラテックス凝集反応） ：莢膜抗原を検出し凝集を起こす
• ⭐ 側方流動免疫クロマト法lateral flow immunoassay 側方流動免疫クロマト法（lateral flow immunoassay）lateral flow immunoassay（側方流動免疫クロマト法） （CrAgCrAg（cryptococcal antigen）ラテラルフロー lateral flow ラテラルフロー（lateral flow） lateral flow（ラテラルフロー） アッセイ, LFALFA（lateral flow assay））：HIV感染者の疑い髄膜炎832例を対象とした検証で、髄液培養cerebrospinal fluid culture髄液培養（cerebrospinal fluid culture）cerebrospinal fluid culture（髄液培養）・ラテックス凝集反応latex agglutination testラテックス凝集反応（latex agglutination test）latex agglutination test（ラテックス凝集反応）・India ink染色より優れた性能（感度99.3%・特異度99.1%）を示した——現在最も推奨される莢膜抗原検出法である²
• 生化学検査：ウレアーゼ陽性
• 培養：シクロヘキシミドcycloheximide シクロヘキシミド（cycloheximide）cycloheximide（シクロヘキシミド） 無添加のサブロー培地 Sabouraud agar サブロー培地（Sabouraud agar） Sabouraud agar（サブロー培地） を用いる（4/3参照——シクロヘキシミド cycloheximide シクロヘキシミド（cycloheximide） cycloheximide（シクロヘキシミド） はCryptococcus自体の発育も抑制してしまうため）

治療

• クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） の導入療法 induction therapy 導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法） ：
  • 古典的レジメン：アンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） + フルシトシンflucytosineフルシトシン（flucytosine）flucytosine（フルシトシン）を2週間投与
  • WHOWHO（World Health Organization） 2022年版ガイドライン（HIV関連例）：AMBITION-cm試験の結果を受け、リポソーマルアンフォテリシンBliposomal amphotericin B リポソーマルアンフォテリシンB（liposomal amphotericin B）liposomal amphotericin B（リポソーマルアンフォテリシンB） 単回高用量（10 mg/kg）＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） 14日間＋フルコナゾール fluconazoleフルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール）を、毒性が少なく現場実装しやすい標準治療として推奨³
• 続いてフルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）を8週間（維持療法）投与する

Pneumocystis jirovecii

形態・生活環Morphology and life cycle形態・生活環（Morphology and life cycle）Morphology and life cycle（形態・生活環）

• 全身性真菌症の日和見病原体
• かつては原虫と考えられていたが、現在は真菌として分類される
• ヒトに感染する種は1999年に*Pneumocystis jiroveciiと命名 nomenclature 命名（nomenclature） nomenclature（命名） され、2002年に学術誌上で正式に提唱された——ラット rat ラット（rat） rat（ラット） に感染する別種であるP. carinii*との遺伝的・機能的な違いが明らかになったための改称で、旧名は今も略称「PCP」（Pneumocystis pneumoniaと読み替え）に残る⁴
• 偏性細胞外性の酵母

病原性・感染経路

• 宿主となる環境は不明（おそらく土壌関連）
• 伝播様式mode of transmission 伝播様式（mode of transmission）mode of transmission（伝播様式） も不明だが、主な侵入門戸 portal of entry 侵入門戸（portal of entry） portal of entry（侵入門戸） は呼吸器

臨床像

• 健常者では通常無症候
• 免疫不全患者でのみ感染症を起こす：
  • AIDS/HIV患者（本菌による肺炎はAIDS指標疾患＝AIDS-defining disease）
  • リンパ腫患者
  • 臓器移植後の患者
• びまん性間質性肺炎 interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia） interstitial pneumonia（間質性肺炎） （ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）, pneumocystis pneumonia）：発熱、乾性咳嗽dry cough 乾性咳嗽（dry cough）dry cough（乾性咳嗽） （非定型的な経過）

診断

• 顕微鏡検査microscopy 顕微鏡検査（microscopy）microscopy（顕微鏡検査） ：気管支肺胞洗浄液bronchoalveolar lavage (BAL)気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage (BAL)）bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄液）、気管支ブラッシングbronchial brushing気管支ブラッシング（bronchial brushing）bronchial brushing（気管支ブラッシング）、肺生検lung biopsy肺生検（lung biopsy）lung biopsy（肺生検）
• 染色：メテナミン銀染色methenamine silver stainメテナミン銀染色（methenamine silver stain）methenamine silver stain（メテナミン銀染色）で円盤状disc-shaped 円盤状（disc-shaped）disc-shaped（円盤状） （卵形）の酵母として観察される。他にGiemsa染色 Giemsa stainGiemsa染色（Giemsa stain） Giemsa stain（Giemsa染色）、PAS染色periodic acid-Schiff (PAS) stainPAS染色（periodic acid-Schiff (PAS) stain）periodic acid-Schiff (PAS) stain（PAS染色）、Calcofluor染色、蛍光抗体法immunofluorescence 蛍光抗体法（immunofluorescence）immunofluorescence（蛍光抗体法） も用いられる
• 胸部X線：斑状浸潤影→「すりガラス様 glass-likeガラス様（glass-like） glass-like（ガラス様）」陰影。肺胞腔alveolar space 肺胞腔（alveolar space）alveolar space（肺胞腔） 内のふわふわとした泡沫状滲出液を反映する

治療

• トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム）・スルファメトキサゾールsulfamethoxazoleスルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール）（＝バクトラム, Bactrim）が第一選択
• スルファ剤sulfa drug スルファ剤（sulfa drug）sulfa drug（スルファ剤） アレルギーにはペンタミジンpentamidineペンタミジン（pentamidine）pentamidine（ペンタミジン）
• ダプソンdapsoneダプソン（dapsone）dapsone（ダプソン）は代替薬または予防投薬 prophylactic medication 予防投薬（prophylactic medication） prophylactic medication（予防投薬） として用いる

⭐ どちらも「AIDS指標疾患」——CD4数と結び付けて覚える。 クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） もニューモシスチス肺炎 Pneumocystis pneumonia ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia） Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎） も、細胞性免疫（CD4陽性Tリンパ球CD4-positive T lymphocyteCD4陽性Tリンパ球（CD4-positive T lymphocyte）CD4-positive T lymphocyte（CD4陽性Tリンパ球））が高度に低下した患者に特異的に出現する日和見感染であり、臨床的にはHIV感染の進行度・AIDS発症の指標として扱われる。

まとめ

• Cryptococcus neoformansとPneumocystis jiroveciiはいずれも全身性真菌症の日和見病原体で、健常者にはほぼ発症せずAIDS指標疾患として現れる。
• Cryptococcus neoformansは莢膜を持つ酵母（二形性ではなく常に酵母形 yeast form酵母形（yeast form） yeast form（酵母形））で、ハト糞便汚染土壌 geophilic 汚染土壌（geophilic） geophilic（汚染土壌） からのエアロゾル吸入 aerosol inhalation エアロゾル吸入（aerosol inhalation） aerosol inhalation（エアロゾル吸入） により感染し、真菌性髄膜炎fungal meningitis 真菌性髄膜炎（fungal meningitis）fungal meningitis（真菌性髄膜炎） の最多原因菌となる。診断はIndia ink染色。導入療法induction therapy 導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法） はアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） ＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） （2週、古典的レジメン）またはWHO 2022年推奨のリポソーマルアンフォテリシンB liposomal amphotericin B リポソーマルアンフォテリシンB（liposomal amphotericin B） liposomal amphotericin B（リポソーマルアンフォテリシンB） 単回高用量＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） 14日間＋フルコナゾール fluconazoleフルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール）、続いてフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） 8週間の維持療法。
• Pneumocystis jiroveciiはかつて原虫と誤認されていた偏性細胞外性酵母で、免疫不全患者にびまん性間質性肺炎 interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia） interstitial pneumonia（間質性肺炎） （すりガラス陰影）を起こす。診断はメテナミン銀染色 methenamine silver stainメテナミン銀染色（methenamine silver stain） methenamine silver stain（メテナミン銀染色）、治療はTMP-SMX（バクトラム）が第一選択。
• Cryptococcus培養時は4/3の標準サブロー培地 Sabouraud agar サブロー培地（Sabouraud agar） Sabouraud agar（サブロー培地） からシクロヘキシミド cycloheximide シクロヘキシミド（cycloheximide） cycloheximide（シクロヘキシミド） を除く必要がある点に注意する。