コクシジオイデス・イミチス。ヒストプラズマ・カプスラーツム

🧠 この2菌は「地理×形態」で覚える。 どちらも土壌中ではカビ、体内（37℃）では別の形へ転換する偏性病原体obligate pathogen偏性病原体（obligate pathogen）obligate pathogen（偏性病原体）——だが転換後の形が違う。Histoplasmaはマクロファージの中に隠れる小さな細胞内酵母（網内系reticuloendothelial system, RES 網内系（reticuloendothelial system, RES）reticuloendothelial system, RES（網内系） ＝肝・脾に病変が出やすい）、Coccidioidesは酵母にすらならず内生胞子 endospore 内生胞子（endospore） endospore（内生胞子） を詰めた球状体spherule球状体（spherule）spherule（球状体）という独自形態をとる（唯一「酵母にならない」二形性真菌）。感染経路はどちらも吸入で、流行地の地理（Histoplasma＝鳥・コウモリの糞、Coccidioides＝砂漠の砂塵）を覚えれば臨床像が芋づる式に出てくる。

二形性真菌の温度依存的形態転換

4/1で学んだ通り、全身性真菌症の主要4菌種（Coccidioides・Histoplasma・Blastomyces・Paracoccidioides）はいずれも偏性病原体obligate pathogen偏性病原体（obligate pathogen）obligate pathogen（偏性病原体）であり、共通の病態機序をたどる。

flowchart TD
  A["土壌中の胞子を吸入<br>(25℃・カビ形)"] --> B["肺胞上皮に付着"]
  B -->|"体温37℃<br>温度依存的二形性"| C["組織内形へ転換<br>（酵母または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spherule'>球状体</span>）"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunocompetent host'>免疫正常宿主</span><br>約90%は無症候〜自然治癒"]
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunocompromised host'>免疫不全宿主</span>・妊婦<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='disseminated disease'>播種性疾患</span>"]

（Blastomyces・Paracoccidioidesの詳細は4/8を参照）

⚠️ 表中の学名は「種複合体」の代表名にすぎない。 Coccidioides immitisは2002年の分子系統解析 molecular phylogenetic analysis 分子系統解析（molecular phylogenetic analysis） molecular phylogenetic analysis（分子系統解析） により、カリフォルニア州（San Joaquin Valley中心）に分布するC. immitis本来種と、アリゾナ・テキサス・メキシコ・中南米に広く分布する*C. posadasii（高塩濃度培地での発育がより遅いなど表現型差もある）に分割された¹。臨床像・治療方針treatment strategy 治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針） は両種で共通するため本ノートでは区別せず扱うが、「C. immitis」という呼称には両種が含まれてきた点に注意する。同様にHistoplasma capsulatumも、全ゲノム解析whole genome sequencing 全ゲノム解析（whole genome sequencing）whole genome sequencing（全ゲノム解析） により少なくとも4つの独立種——パナマ由来のH. capsulatum* sensu stricto、H. mississippiense（旧北米系統、ミシシッピ川流域）、H. ohiense（旧北米系統、オハイオ川流域）、H. suramericanum（旧中南米系統）——への分割が2017年に提案されている（アフリカ系統のH. capsulatum var. duboisiiは分割保留）²。旧来の変種 variety (var.) 変種（variety (var.)） variety (var.)（変種） 名（var. capsulatum・var. duboisii・var. farciminosum）は教科書・臨床現場で今も広く使われており、本ノートでも旧来の呼称のまま扱う。

Coccidioides immitis

形態・生活環Morphology and life cycle形態・生活環（Morphology and life cycle）Morphology and life cycle（形態・生活環）

• 全身性真菌症の偏性病原体obligate pathogen偏性病原体（obligate pathogen）obligate pathogen（偏性病原体）
• 二形性真菌：
  • 環境中形態（25℃）：菌糸が断片化 fragmentation 断片化（fragmentation） fragmentation（断片化） して分節胞子arthroconidia 分節胞子（arthroconidia）arthroconidia（分節胞子） （「樽型」）を生じる
  • 組織内形態（37℃）：球状体spherule 球状体（spherule）spherule（球状体） ＋内生胞子 endospore内生胞子（endospore） endospore（内生胞子）——酵母形 yeast form 酵母形（yeast form） yeast form（酵母形） をとらない点が他の3菌種と異なる

病原性・感染経路

• 分節胞子arthroconidia 分節胞子（arthroconidia）arthroconidia（分節胞子） の吸入により感染する
• 土壌・砂漠の砂塵中に存在（地震などで舞い上がることもある）
• 晩夏〜秋に多い（砂塵が最も多い時期）

臨床像：コクシジオイデス症 coccidioidomycosis コクシジオイデス症（coccidioidomycosis） coccidioidomycosis（コクシジオイデス症） （別名：渓谷熱 Valley fever渓谷熱（Valley fever） Valley fever（渓谷熱）、San Joaquin熱）

• 吸入された分節胞子 arthroconidia 分節胞子（arthroconidia） arthroconidia（分節胞子） は肺胞上皮に付着 → 温度依存的形態転換thermal dimorphism温度依存的形態転換（thermal dimorphism）thermal dimorphism（温度依存的形態転換）により内生胞子 endospore 内生胞子（endospore） endospore（内生胞子） を詰めた球状体 spherule 球状体（spherule） spherule（球状体） へ転換し、最終的に肺および全身へ内生胞子 endospore 内生胞子（endospore） endospore（内生胞子） が放出される
• 免疫正常宿主immunocompetent host免疫正常宿主（immunocompetent host）immunocompetent host（免疫正常宿主）：無症候〜自然治癒性肺炎。発熱・咳（肺炎）・関節痛、結節性紅斑erythema nodosum, EN結節性紅斑（erythema nodosum, EN）erythema nodosum, EN（結節性紅斑）（流行地で俗に「砂漠のこぶ lumpこぶ（lump） lump（こぶ）」と呼ばれる）、肺病変として空洞・結節を呈することがある
• 免疫不全患者・妊婦：皮膚・骨・髄膜へ播種 → 全身性（真菌性）髄膜炎

診断

• 直接鏡検direct microscopic examination 直接鏡検（direct microscopic examination）direct microscopic examination（直接鏡検） ：樽型の分節胞子 arthroconidia分節胞子（arthroconidia） arthroconidia（分節胞子）
• 検体：喀痰（球状体spherule 球状体（spherule）spherule（球状体） ＋内生胞子 endospore 内生胞子（endospore） endospore（内生胞子） を含む）、BAL、組織
• 皮内反応intradermal skin test 皮内反応（intradermal skin test）intradermal skin test（皮内反応） ：コクシジオイジン coccidioidin コクシジオイジン（coccidioidin） coccidioidin（コクシジオイジン） またはスフェルリン spherulinスフェルリン（spherulin） spherulin（スフェルリン）
• 胸部X線：病変以外の肺野 lung field 肺野（lung field） lung field（肺野） は清浄で、そこに限局した空洞・結節として写る
• ⭐ サイズ比較：球状体 spherule 球状体（spherule） spherule（球状体） は赤血球より大きい

治療

• ⭐ 免疫抑制のない軽症・非消耗 wasting; depletion 消耗（wasting; depletion） wasting; depletion（消耗） 性の一次性肺感染には抗真菌薬を投与しない。 患者教育patient education患者教育（patient education）patient education（患者教育）・厳重な経過観察・体力回復のための運動療法などの支持療法でよい（強い推奨）。診断時点で症状が軽いか、すでに大きく改善・消失している例が対象である³——ヒストプラズマ症 histoplasmosis ヒストプラズマ症（histoplasmosis） histoplasmosis（ヒストプラズマ症） 側（後述）と同じ「まず治療するかどうかを決める」構えになる
• 抗真菌薬を開始するのは、診断時に著しく消耗 wasting; depletion 消耗（wasting; depletion） wasting; depletion（消耗） 性の病像がある例、広範な肺病変・糖尿病の併存・加齢や併存疾患 comorbidity 併存疾患（comorbidity） comorbidity（併存疾患） による虚弱がある例（いずれも強い推奨）。アフリカ系・フィリピン系の家系も適応に含める専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） がいる³。治療するときの経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） はフルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）またはイトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）（⚠️ケトコナゾール ketoconazole ケトコナゾール（ketoconazole） ketoconazole（ケトコナゾール） は肝毒性・副腎抑制adrenal suppression 副腎抑制（adrenal suppression）adrenal suppression（副腎抑制） のため全身投与では推奨されない）
• 全身性（播種性コクシジオイデス症disseminated coccidioidomycosis播種性コクシジオイデス症（disseminated coccidioidomycosis）disseminated coccidioidomycosis（播種性コクシジオイデス症））：アンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB）
• コクシジオイデス髄膜炎coccidioidal meningitis コクシジオイデス髄膜炎（coccidioidal meningitis）coccidioidal meningitis（コクシジオイデス髄膜炎） ：フルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） 高用量を生涯にわたり継続する必要がある——中止すると再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） しやすく、他の全身性二形性真菌症 dimorphic mycosis 二形性真菌症（dimorphic mycosis） dimorphic mycosis（二形性真菌症） と異なり治療を終了できないことが多い³
• ⚠️ 妊婦は「アンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB）」で一括りにせず、三半期で分ける。 第1三半期の非髄膜型初感染は静注アンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB）、同期の髄膜炎は髄腔内intrathecal髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内）アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） （静注では髄液に届かない）、第1三半期以降はいずれもフルコナゾール fluconazoleフルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール）・イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） などのアゾール azole アゾール（azole） azole（アゾール） を考慮できる³。詳細はコクシジオイデス症coccidioidomycosisコクシジオイデス症（coccidioidomycosis）coccidioidomycosis（コクシジオイデス症）を参照

Histoplasma capsulatum

形態・生活環Morphology and life cycle形態・生活環（Morphology and life cycle）Morphology and life cycle（形態・生活環）

• 全身性真菌症の偏性病原体obligate pathogen偏性病原体（obligate pathogen）obligate pathogen（偏性病原体）
• 二形性真菌：
  • 環境中形態（25℃）：小分生子microconidia小分生子（microconidia）microconidia（小分生子）と大分生子macroconidia大分生子（macroconidia）macroconidia（大分生子）（厚膜胞子chlamydospore 厚膜胞子（chlamydospore）chlamydospore（厚膜胞子） 様）を持つ菌糸
  • 組織内形態（37℃）：肺胞マクロファージ alveolar macrophages 肺胞マクロファージ（alveolar macrophages） alveolar macrophages（肺胞マクロファージ） 内の通性細胞内酵母facultative intracellular yeast通性細胞内酵母（facultative intracellular yeast）facultative intracellular yeast（通性細胞内酵母）
• 薄い細胞壁を持つが、菌名に反して真の莢膜は持たない

病原性・感染経路

• 鳥やコウモリの糞便に汚染された土壌から伝播（洞窟探検、鶏舎の清掃などが曝露リスク）
• 分生子（胞子）の吸入により感染する

臨床像：ヒストプラズマ症 histoplasmosisヒストプラズマ症（histoplasmosis） histoplasmosis（ヒストプラズマ症）

• 吸入後、分生子は肺胞マクロファージ alveolar macrophages 肺胞マクロファージ（alveolar macrophages） alveolar macrophages（肺胞マクロファージ） に速やかに貪食され、細胞内で寄生性parasitic 寄生性（parasitic）parasitic（寄生性） 酵母形 yeast form酵母形（yeast form） yeast form（酵母形）へ転換する
• 軽度曝露：90%は無症候。10%はインフルエンザ様症状 flu-like symptoms インフルエンザ様症状（flu-like symptoms） flu-like symptoms（インフルエンザ様症状） （特別な治療は不要）→ 肺炎・ARDSへ進行することもある
• 重度曝露／免疫不全患者（AIDSなど）：血流を介して全身臓器に感染する播種性ヒストプラズマ症disseminated histoplasmosis播種性ヒストプラズマ症（disseminated histoplasmosis）disseminated histoplasmosis（播種性ヒストプラズマ症）。肉芽腫・リンパ節腫脹・気管支閉塞bronchial obstruction 気管支閉塞（bronchial obstruction）bronchial obstruction（気管支閉塞） を合併しうる。結節性紅斑erythema nodosum, EN結節性紅斑（erythema nodosum, EN）erythema nodosum, EN（結節性紅斑）（有痛性の赤色結節）、肝脾腫（肝脾への石灰化）——本菌はマクロファージが豊富な網内系 reticuloendothelial system, RES網内系（reticuloendothelial system, RES） reticuloendothelial system, RES（網内系）を標的とするため、肝・脾に病変が集中する

診断

• 顕微鏡：Histoplasmaを充満させたマクロファージ
• 検体：喀痰・血液培養・BALBAL（bronchoalveolar lavage）で酵母を充満させた単核球が確認できる
• 皮内反応intradermal skin test 皮内反応（intradermal skin test）intradermal skin test（皮内反応） ：ヒストプラズミン histoplasminヒストプラズミン（histoplasmin） histoplasmin（ヒストプラズミン）
• 抗原検査：血清迅速抗原検査 rapid antigen detection test, RADT迅速抗原検査（rapid antigen detection test, RADT） rapid antigen detection test, RADT（迅速抗原検査）、尿中迅速抗原検査 rapid antigen detection test, RADT迅速抗原検査（rapid antigen detection test, RADT） rapid antigen detection test, RADT（迅速抗原検査）
• ⭐ サイズ比較：酵母は赤血球より小さい

治療

• 免疫正常者の軽症の急性肺ヒストプラズマ症 acute pulmonary histoplasmosis 急性肺ヒストプラズマ症（acute pulmonary histoplasmosis） acute pulmonary histoplasmosis（急性肺ヒストプラズマ症） ：抗真菌薬を日常的routine 日常的（routine）routine（日常的） には投与しない（自然に治るため）。中等症は治療・経過観察のどちらも許容され、症状が長引く・悪化する、肺の浸潤影やリンパ節腫大が進む場合は治療に傾く⁴
• 治療するときの経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） ：イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）（第一選択）を6〜12週間。吸収のばらつきが大きいため血中濃度を測って用量を合わせる⁴。⚠️ケトコナゾール ketoconazole ケトコナゾール（ketoconazole） ketoconazole（ケトコナゾール） は肝毒性・副腎抑制adrenal suppression 副腎抑制（adrenal suppression）adrenal suppression（副腎抑制） のため全身投与では推奨されない
• 重症の肺型 Pneumonic form肺型（Pneumonic form） Pneumonic form（肺型）・全身性（播種性ヒストプラズマ症disseminated histoplasmosis播種性ヒストプラズマ症（disseminated histoplasmosis）disseminated histoplasmosis（播種性ヒストプラズマ症））：アンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB）で導入する。リポソーマルliposomal リポソーマル（liposomal）liposomal（リポソーマル） 製剤3 mg/kg/日（中枢神経病変があれば5 mg/kg/日）で始め、改善したらイトラコナゾール itraconazole イトラコナゾール（itraconazole） itraconazole（イトラコナゾール） へ切り替える⁵。播種性では総計12か月以上続ける（2007年版の記載）⁶

⚠️ 播種性ヒストプラズマ症disseminated histoplasmosis 播種性ヒストプラズマ症（disseminated histoplasmosis）disseminated histoplasmosis（播種性ヒストプラズマ症） とコクシジオイデス症 coccidioidomycosis コクシジオイデス症（coccidioidomycosis） coccidioidomycosis（コクシジオイデス症） は「AIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）指標疾患」になりうる。 どちらも免疫正常者では自然治癒する肺感染にとどまるが、細胞性免疫不全cell-mediated immunodeficiency 細胞性免疫不全（cell-mediated immunodeficiency）cell-mediated immunodeficiency（細胞性免疫不全） （特にAIDS）があると播種性疾患 disseminated disease 播種性疾患（disseminated disease） disseminated disease（播種性疾患） へ進展する——原因不明の発熱・肝脾腫・汎血球減少pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少） を見たら、渡航歴・居住歴（米国中西部 western 西部（western） western（西部） ＝Histoplasma、米国南西部 western 西部（western） western（西部） ＝Coccidioides）を必ず確認する。

まとめ

• 全身性真菌症の4大偏性病原体 obligate pathogen 偏性病原体（obligate pathogen） obligate pathogen（偏性病原体） （Coccidioides・Histoplasma・Blastomyces・Paracoccidioides）は共通して「胞子の吸入→肺での37℃形態転換→90%は無症候自然治癒、一部は播種」という経過をたどる。
• Coccidioides immitisは米国南西部 western 西部（western） western（西部） の砂漠土壌に由来し、組織内では唯一「酵母にならない」球状体spherule 球状体（spherule）spherule（球状体） ＋内生胞子 endospore内生胞子（endospore） endospore（内生胞子）を形成する。結節性紅斑erythema nodosum, EN 結節性紅斑（erythema nodosum, EN）erythema nodosum, EN（結節性紅斑） （俗称「砂漠のこぶ lumpこぶ（lump） lump（こぶ）」）と関節痛が特徴的。
• Histoplasma capsulatumは鳥・コウモリの糞便汚染土壌 geophilic 汚染土壌（geophilic） geophilic（汚染土壌） に由来し、組織内ではマクロファージ内の細胞内酵母となる。網内系reticuloendothelial system, RES 網内系（reticuloendothelial system, RES）reticuloendothelial system, RES（網内系） （肝・脾）への播種と肝脾腫が特徴的。
• 両菌ともサイズ比較が鑑別に有用（Coccidioidesの球状体 spherule 球状体（spherule） spherule（球状体） ＞RBC、Histoplasmaの酵母＜RBC）。
• 治療は、軽症でアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） （コクシジオイデス症coccidioidomycosis コクシジオイデス症（coccidioidomycosis）coccidioidomycosis（コクシジオイデス症） はフルコナゾール fluconazoleフルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール）／イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）、ヒストプラズマ症histoplasmosis ヒストプラズマ症（histoplasmosis）histoplasmosis（ヒストプラズマ症） はイトラコナゾール itraconazoleイトラコナゾール（itraconazole） itraconazole（イトラコナゾール））、播種性・全身性ではアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） が基本となる。ただし免疫抑制のない軽症・非消耗 wasting; depletion 消耗（wasting; depletion） wasting; depletion（消耗） 性の一次性肺感染は、両菌症とも抗真菌薬を使わず経過を見るのが現行の推奨である³⁴。ケトコナゾールketoconazole ケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール） は全身投与では推奨されない。