Waterhouse-Friderichsen症候群

🧠 全体像：Waterhouse-Friderichsen症候群Waterhouse-Friderichsen syndromeWaterhouse-Friderichsen症候群（Waterhouse-Friderichsen syndrome）Waterhouse-Friderichsen syndrome（Waterhouse-Friderichsen症候群）は、劇症型敗血症が両側副腎の出血性壊死hemorrhagic necrosis出血性壊死（hemorrhagic necrosis）hemorrhagic necrosis（出血性壊死）を起こし、急性副腎不全が循環虚脱circulatory collapse循環虚脱（circulatory collapse）circulatory collapse（循環虚脱）に上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）されて死に至る病態である。最多の起因菌は髄膜炎菌だが「髄膜炎菌に特異的な病名」ではなく、内毒素による全身炎症と播種性血管内凝固DIC播種性血管内凝固（DIC）DIC（播種性血管内凝固）を起こしうる劇症感染症であれば起こりうる。学習の幹は一本：内毒素血症Endotoxemia内毒素血症（Endotoxemia）Endotoxemia（内毒素血症）→血管内皮傷害vascular endothelial injury血管内皮傷害（vascular endothelial injury）vascular endothelial injury（血管内皮傷害）・DIC→副腎という「出血しやすい解剖」が標的になる→両側皮質壊死cortical necrosis皮質壊死（cortical necrosis）cortical necrosis（皮質壊死）→コルチゾール・アルドステロン欠乏→輸液・昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）に反応しないショック。この最後の一段があるからこそ、確定診断を待たずヒドロコルチゾンhydrocortisoneヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン）を先行投与する。

概要・病態生理

Waterhouse-Friderichsen症候群Waterhouse-Friderichsen syndromeWaterhouse-Friderichsen症候群（Waterhouse-Friderichsen syndrome）Waterhouse-Friderichsen syndrome（Waterhouse-Friderichsen症候群）は、劇症型細菌性敗血症に伴って両側副腎が出血性壊死hemorrhagic necrosis出血性壊死（hemorrhagic necrosis）hemorrhagic necrosis（出血性壊死）に陥り、急性の原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）を来す症候群である。副腎は複数の動脈から豊富な流入を受ける一方、静脈流出路は限られるという解剖学的特性を持ち、重症感染症severe infection重症感染症（severe infection）severe infection（重症感染症）でACTH分泌とともに副腎血流renal blood flow腎血流（renal blood flow）renal blood flow（腎血流）が増加すると、静脈うっ滞venous stasis静脈うっ滞（venous stasis）venous stasis（静脈うっ滞）・内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）が重なって出血性梗塞hemorrhagic infarction出血性梗塞（hemorrhagic infarction）hemorrhagic infarction（出血性梗塞）を起こしやすい。ここに敗血症性DICによる消費性凝固障害consumption coagulopathy消費性凝固障害（consumption coagulopathy）consumption coagulopathy（消費性凝固障害）が加わることで、片側の限局出血にとどまらず両側性・広範な皮質破壊cortical destruction皮質破壊（cortical destruction）cortical destruction（皮質破壊）へ進展する。

⚠️ 致死性lethality致死性（lethality）lethality（致死性）の中心はエピネフリン欠乏ではなく、両側皮質破壊cortical destruction皮質破壊（cortical destruction）cortical destruction（皮質破壊）によるコルチゾール・アルドステロン欠乏である。片側性の副腎出血adrenal hemorrhage副腎出血（adrenal hemorrhage）adrenal hemorrhage（副腎出血）では対側が代償し得るが、両側性・広範な破壊は副腎クリーゼadrenal crisis副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ）そのものであり、敗血症性ショックseptic shock敗血症性ショック（septic shock）septic shock（敗血症性ショック）に循環血液量減少性hypovolemic循環血液量減少性（hypovolemic）hypovolemic（循環血液量減少性）・血管拡張性vasodilatory血管拡張性（vasodilatory）vasodilatory（血管拡張性）のショックが重畳する。

flowchart TD
    A["劇症型細菌性敗血症<br>（髄膜炎菌など）"] --> B["内毒素による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Systemic Inflammation'>全身性炎症</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial injury'>血管内皮傷害</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>放出"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DIC'>播種性血管内凝固</span>"]
    B --> E["副<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal blood flow'>腎血流</span>増加・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='venous stasis'>静脈うっ滞</span><br>（ACTH刺激下の充血）"]
    D --> F["両側副腎の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemorrhagic necrosis'>出血性壊死</span>"]
    E --> F
    F --> G["コルチゾール欠乏"]
    F --> H["アルドステロン欠乏"]
    G --> I["血管反応性低下・低血糖"]
    H --> J["Na喪失・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypovolemia'>循環血液量減少</span>・高K血症"]
    D --> K["血小板減少→点状出血・紫斑"]
    I --> L["輸液・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasopressor'>昇圧薬</span>に反応しない<span class='jp-term jp-term-diagram' title='circulatory collapse'>循環虚脱</span>"]
    J --> L
    B --> L
    K --> L

💡 「なぜ輸液・昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）に反応しないショックになるのか」は、敗血症性ショックseptic shock敗血症性ショック（septic shock）septic shock（敗血症性ショック）の機序（血管拡張・毛細血管漏出capillary leak毛細血管漏出（capillary leak）capillary leak（毛細血管漏出）・心筋抑制myocardial depression心筋抑制（myocardial depression）myocardial depression（心筋抑制））に副腎クリーゼadrenal crisis副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ）の機序（コルチゾールによる血管の昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）反応性の維持が失われる）が重なるためである。カテコラミンcatecholamineカテコラミン（catecholamine）catecholamine（カテコラミン）への血管反応性そのものがコルチゾール依存性であり、これが枯渇すると通常量の昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）では血圧が保てなくなる。

起因菌とリスク因子

⭐ 最多の起因菌はNeisseria meningitidisであり、莢膜内毒素capsular endotoxin (lipooligosaccharide)莢膜内毒素（capsular endotoxin (lipooligosaccharide)）capsular endotoxin (lipooligosaccharide)（莢膜内毒素）（リポオリゴ糖lipooligosaccharide (LOS)リポオリゴ糖（lipooligosaccharide (LOS)）lipooligosaccharide (LOS)（リポオリゴ糖））の過剰産生と菌体表面からの膜小胞membrane vesicle膜小胞（membrane vesicle）membrane vesicle（膜小胞）の出芽が全身性炎症Systemic Inflammation全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症）とDICを同時に駆動する。ただし本症候群は髄膜炎菌に限らず、他の劇症型感染症でも起こりうる。

⭐ 無脾症asplenia無脾症（asplenia）asplenia（無脾症）・機能的無脾症functional asplenia機能的無脾症（functional asplenia）functional asplenia（機能的無脾症）（鎌状赤血球症など）と終末補体成分terminal complement component終末補体成分（terminal complement component）terminal complement component（終末補体成分）（C5〜C9）欠損症は、莢膜化細菌の排除機構（脾臓での貪食、膜侵襲複合体membrane attack complex (MAC)膜侵襲複合体（membrane attack complex (MAC)）membrane attack complex (MAC)（膜侵襲複合体）による溶菌bacteriolysis (lysis)溶菌（bacteriolysis (lysis)）bacteriolysis (lysis)（溶菌））を欠くため、髄膜炎菌をはじめとする莢膜化細菌の劇症感染・本症候群のリスクが上昇する。補体経路を薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）的に遮断するエクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）などの補体C5阻害薬C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬）の使用者も、終末補体欠損症complement deficiencies補体欠損症（complement deficiencies）complement deficiencies（補体欠損症）と同じ機序で髄膜炎菌感染のリスクが高く、事前のワクチン接種が特に重要視される集団である。

臨床像

急激な発熱に続き、点状出血が急速に拡大して紫斑・電撃性紫斑purpura fulminans電撃性紫斑（purpura fulminans）purpura fulminans（電撃性紫斑）となり、輸液・昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）に反応しない循環虚脱circulatory collapse循環虚脱（circulatory collapse）circulatory collapse（循環虚脱）（ショック）と意識障害を来す。数時間の経過で急変sudden deterioration (acute decompensation)急変（sudden deterioration (acute decompensation)）sudden deterioration (acute decompensation)（急変）することが特徴で、髄膜刺激症状meningismus髄膜刺激症状（meningismus）meningismus（髄膜刺激症状）（項部硬直nuchal rigidity (neck stiffness)項部硬直（nuchal rigidity (neck stiffness)）nuchal rigidity (neck stiffness)（項部硬直）・頭痛）を伴うこともあるが、髄膜炎を合併せず菌血症・敗血症のみで劇症化する例も少なくなく、髄膜刺激症状meningismus髄膜刺激症状（meningismus）meningismus（髄膜刺激症状）の有無で本症候群を除外してはならない。

⚠️ 敗血症性ショックseptic shock敗血症性ショック（septic shock）septic shock（敗血症性ショック）の治療で通常反応するはずの晶質液急速輸液・ノルアドレナリンなどの昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）に反応しない、あるいは反応が乏しい循環虚脱circulatory collapse循環虚脱（circulatory collapse）circulatory collapse（循環虚脱）は、副腎クリーゼadrenal crisis副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ）の重畳を積極的に疑う所見である。

検査所見

• 低ナトリウム血症hyponatremia低ナトリウム血症（hyponatremia）hyponatremia（低ナトリウム血症）・高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・低血糖：アルドステロン・コルチゾール欠乏を反映する電解質異常
• コルチゾール低値（ストレス下で本来上昇すべき値が不適切に低い）
• DIC所見：血小板減少、プロトロンビン時間prothrombin time, PTプロトロンビン時間（prothrombin time, PT）prothrombin time, PT（プロトロンビン時間）延長、フィブリノゲン低下hypofibrinogenemiaフィブリノゲン低下（hypofibrinogenemia）hypofibrinogenemia（フィブリノゲン低下）、DダイマーD-dimerDダイマー（D-dimer）D-dimer（Dダイマー）・FDP上昇、破砕赤血球schistocyte破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球）
• 血液培養・（可能なら）髄液培養：起因菌の同定と感受性確認に必須
• 副腎CT：両側副腎腫大・出血性変化hemorrhagic transformation出血性変化（hemorrhagic transformation）hemorrhagic transformation（出血性変化）を確認できることがあるが、治療開始の前提条件にはしない

診断

診断は臨床像（劇症型敗血症＋難治性ショック＋紫斑）からの強い疑いが出発点であり、確定検査を待つ姿勢そのものが致死的な遅れになる。血液培養を採取したうえで、経験的抗菌薬とヒドロコルチゾンhydrocortisoneヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン）を同時並行で直ちに開始し、電解質・コルチゾール値・DIC所見・画像は治療開始後も継続して評価する。

flowchart TD
    A["劇症型敗血症を疑う所見<br>（急激な発熱・紫斑・難治性ショック）"] --> B["血液培養を直ちに採取"]
    B --> C["結果を待たず経験的抗菌薬を開始"]
    B --> D["同時に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenal crisis'>副腎クリーゼ</span>を疑い<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrocortisone'>ヒドロコルチゾン</span>を直ちに投与"]
    C --> E["晶質液の急速輸液・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasopressor'>昇圧薬</span>"]
    D --> E
    E --> F{"輸液・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasopressor'>昇圧薬</span>に反応するか"}
    F -->|"反応不良"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenal crisis'>副腎クリーゼ</span>の重畳を再確認し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrocortisone'>ヒドロコルチゾン</span>継続"]
    F -->|"反応良好"| H["DIC・電解質・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blood/culture results'>培養結果</span>に応じて<br>治療を継続・調整"]
    G --> H

治療

⭐ 本症候群を疑った時点で、診断確定（培養結果blood/culture results培養結果（blood/culture results）blood/culture results（培養結果）・画像所見）を待たずヒドロコルチゾンhydrocortisoneヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン）を先行投与する。 副腎クリーゼadrenal crisis副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ）が重畳している可能性を前提に治療を組み立てることが転帰を左右する。

• ヒドロコルチゾンhydrocortisoneヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン）：疑った時点で速やかに静注し、以後は持続静注または分割投与divided dosing分割投与（divided dosing）divided dosing（分割投与）で継続する。検査結果を待って投与を遅らせない。
• 抗菌薬：血液培養採取後、直ちに広域の経験的抗菌薬（セフトリアキソン±バンコマイシン）を開始する。髄膜炎菌が確定すればセフトリアキソン単剤へ狭域narrow-spectrum狭域（narrow-spectrum）narrow-spectrum（狭域）化できる。
• 循環管理：晶質液の急速輸液に加え、反応不良な場合はノルアドレナリンなどの昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）を用いるが、コルチゾール欠乏が是正されるまで昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）単独では血圧が保てないことを念頭に置く。
• DICへの対応：活動性出血や高リスク手技があれば血小板・新鮮凍結血漿fresh frozen plasma (FFP)新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma (FFP)）fresh frozen plasma (FFP)（新鮮凍結血漿）を補充する（DICの項を参照）。
• 全身管理：低血糖の補正、電解質モニタリング、集中治療intensive care集中治療（intensive care）intensive care（集中治療）での臓器支持を並行する。

予防

⭐ 髄膜炎菌ワクチンMeningococcal vaccines髄膜炎菌ワクチン（Meningococcal vaccines）Meningococcal vaccines（髄膜炎菌ワクチン）（MenACWYMenACWY vaccineMenACWY（MenACWY vaccine）MenACWY vaccine（MenACWY）・MenBMenB vaccineMenB（MenB vaccine）MenB vaccine（MenB）、両者をまとめた5価ワクチンMenABCWYMenABCWY vaccineMenABCWY（MenABCWY vaccine）MenABCWY vaccine（MenABCWY））は、無脾症asplenia無脾症（asplenia）asplenia（無脾症）・終末補体欠損症complement deficiencies補体欠損症（complement deficiencies）complement deficiencies（補体欠損症）・補体C5阻害薬C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬）使用者などのハイリスク群を含め、本症候群の起点となる劇症型髄膜炎菌感染症meningococcal infection髄膜炎菌感染症（meningococcal infection）meningococcal infection（髄膜炎菌感染症）を減らす一次予防primary prevention一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防）の中心である。発症者との濃厚接触者close contact濃厚接触者（close contact）close contact（濃厚接触者）には、発症後できるだけ早くリファンピシンまたはシプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）（妊婦などにはセフトリアキソン筋注）による化学予防chemoprophylaxis化学予防（chemoprophylaxis）chemoprophylaxis（化学予防）を行う。

まとめ

• Waterhouse-Friderichsen症候群Waterhouse-Friderichsen syndromeWaterhouse-Friderichsen症候群（Waterhouse-Friderichsen syndrome）Waterhouse-Friderichsen syndrome（Waterhouse-Friderichsen症候群）は、劇症型敗血症に伴う両側副腎の出血性壊死hemorrhagic necrosis出血性壊死（hemorrhagic necrosis）hemorrhagic necrosis（出血性壊死）により急性の原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）を来す症候群である。
• 最多の起因菌は髄膜炎菌だが、肺炎球菌・インフルエンザ菌H. influenzaeインフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌）・黄色ブドウ球菌・A群溶血性レンサ球菌group A streptococcus (GAS)A群溶血性レンサ球菌（group A streptococcus (GAS)）group A streptococcus (GAS)（A群溶血性レンサ球菌）でも起こりうる。
• 機序は内毒素による全身炎症とDIC、および副腎特有の血管構築（豊富な動脈流入・限られた静脈流出）とACTH刺激下の充血が重なり、両側皮質壊死cortical necrosis皮質壊死（cortical necrosis）cortical necrosis（皮質壊死）に至る一本の流れである。
• 臨床像は急激な発熱・紫斑（電撃性紫斑purpura fulminans電撃性紫斑（purpura fulminans）purpura fulminans（電撃性紫斑））・輸液や昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）に反応しない循環虚脱circulatory collapse循環虚脱（circulatory collapse）circulatory collapse（循環虚脱）・意識障害で、髄膜炎を伴わずに劇症化することもある。
• 無脾症asplenia無脾症（asplenia）asplenia（無脾症）、終末補体成分terminal complement component終末補体成分（terminal complement component）terminal complement component（終末補体成分）（C5〜C9）欠損症、補体C5阻害薬C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬）（エクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）など）使用者は髄膜炎菌の劇症感染リスクが高く、ワクチン接種が重要である。
• 治療の要は、診断確定を待たずヒドロコルチゾンhydrocortisoneヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン）を先行投与することであり、これに広域抗菌薬broad-spectrum antibiotics広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics）broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬）・輸液・昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）・DICへの対応を組み合わせる。