髄膜炎菌。非病原性ナイセリア属

🧠 髄膜炎菌の劇症化は「莢膜内毒素capsular endotoxin (lipooligosaccharide) 莢膜内毒素（capsular endotoxin (lipooligosaccharide)）capsular endotoxin (lipooligosaccharide)（莢膜内毒素） があふれ出す」というただ一つの現象から連鎖的に説明できる。 咽頭に定着した菌が血流に侵入すると、細胞壁のリポオリゴ糖lipooligosaccharide (LOS)リポオリゴ糖（lipooligosaccharide (LOS)）lipooligosaccharide (LOS)（リポオリゴ糖）が過剰産生され、菌体表面から水疱状に「出芽」してばらまかれる。これが全身性の炎症反応を引き起こし、毛細血管透過性capillary permeability 毛細血管透過性（capillary permeability）capillary permeability（毛細血管透過性） の亢進（→循環血液量減少性ショック hypovolemic shock循環血液量減少性ショック（hypovolemic shock） hypovolemic shock（循環血液量減少性ショック））と血小板減少（→点状出血・紫斑・播種性血管内凝固症候群disseminated intravascular coagulation (DIC)播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation (DIC)）disseminated intravascular coagulation (DIC)（播種性血管内凝固症候群））を同時に進行させ、最終的に副腎出血壊死 adrenal hemorrhagic necrosis 副腎出血壊死（adrenal hemorrhagic necrosis） adrenal hemorrhagic necrosis（副腎出血壊死） （Waterhouse-Friderichsen症候群Waterhouse-Friderichsen syndromeWaterhouse-Friderichsen症候群（Waterhouse-Friderichsen syndrome）Waterhouse-Friderichsen syndrome（Waterhouse-Friderichsen症候群））で死に至る——莢膜内毒素 capsular endotoxin (lipooligosaccharide) 莢膜内毒素（capsular endotoxin (lipooligosaccharide)） capsular endotoxin (lipooligosaccharide)（莢膜内毒素） 1つの過剰産生が、敗血症・DICDIC（disseminated intravascular coagulation）・副腎不全という一見バラバ mule ラバ（mule） mule（ラバ） ラな病態をすべて説明する。この劇症型と対照的に、莢膜を持たず性器に定着する淋菌は局所の化膿性炎症 suppurative inflammation 化膿性炎症（suppurative inflammation） suppurative inflammation（化膿性炎症） にとどまることが多い——詳細は淋菌のページを参照。

ナイセリア属総論

病原性因子：

• 終末補体成分terminal complement component 終末補体成分（terminal complement component）terminal complement component（終末補体成分） （C5〜C9）欠損症の患者はナイセリア属 Neisseria (genus) ナイセリア属（Neisseria (genus)） Neisseria (genus)（ナイセリア属） への感染感受性が上昇する——膜侵襲複合体 membrane attack complex (MAC) 膜侵襲複合体（membrane attack complex (MAC)） membrane attack complex (MAC)（膜侵襲複合体） を形成できないため
• 線毛（フィンブリエfimbriaeフィンブリエ（fimbriae）fimbriae（フィンブリエ）、fimbriae/pili）により粘膜表面へ付着し、貪食を阻害する
• 線毛は遺伝子再構成 gene rearrangement 遺伝子再構成（gene rearrangement） gene rearrangement（遺伝子再構成） による抗原変異antigenic variation抗原変異（antigenic variation）antigenic variation（抗原変異）を頻繁に起こし、免疫系からの認識を回避する

💡 なぜ終末補体欠損はナイセリア属 Neisseria (genus) ナイセリア属（Neisseria (genus)） Neisseria (genus)（ナイセリア属） に特異的に弱いのか。 MACMAC（Mycobacterium avium complex）はグラム陰性菌の外膜を直接穿孔して溶菌 bacteriolysis (lysis) 溶菌（bacteriolysis (lysis)） bacteriolysis (lysis)（溶菌） させる経路であり、莢膜化されたグラム陰性双球菌 Gram-negative diplococcus グラム陰性双球菌（Gram-negative diplococcus） Gram-negative diplococcus（グラム陰性双球菌） であるナイセリア属 Neisseria (genus) ナイセリア属（Neisseria (genus)） Neisseria (genus)（ナイセリア属） の排除に特に重要である。C5〜C9のいずれが欠けてもMACが完成せず、髄膜炎菌・淋菌感染を反復しやすくなる。

⚠️ 同じ穴を薬でわざと開けるのがエクリズマブ eculizumab エクリズマブ（eculizumab） eculizumab（エクリズマブ） ——先天性の終末補体欠損より臨床では出会う頻度が高い。 C5を阻害するエクリズマブ eculizumab エクリズマブ（eculizumab） eculizumab（エクリズマブ） （およびラブリズマブ ravulizumabラブリズマブ（ravulizumab） ravulizumab（ラブリズマブ））は、遺伝性の終末補体欠損とまったく同じ状態を薬剤性に作り出す。米国CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）の集計では、エクリズマブeculizumab エクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ） 投与により侵襲性髄膜炎菌感染症 meningococcal infection 髄膜炎菌感染症（meningococcal infection） meningococcal infection（髄膜炎菌感染症） の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は1,000〜2,000倍に上昇する¹。重要なのはワクチンを接種しても防ぎきれない点で、2008〜2016年に報告された16例のうち14例は接種済みであり、しかも11例は莢膜を持たない（nongroupable）株——つまり莢膜多糖 capsular polysaccharide 莢膜多糖（capsular polysaccharide） capsular polysaccharide（莢膜多糖） を標的にするワクチンが原理的に効かない菌——によるものだった。このため投与開始2週間前までのワクチン接種に加えて、治療期間中の抗菌薬予防投与 antibiotic prophylaxis 抗菌薬予防投与（antibiotic prophylaxis） antibiotic prophylaxis（抗菌薬予防投与） を行う施設・国がある。

培養条件：

1. チョコレート寒天培地chocolate agarチョコレート寒天培地（chocolate agar）chocolate agar（チョコレート寒天培地）（5〜10% CO₂）で発育——血液寒天培地では血液中の脂質などにより発育が阻害されるため、加熱した血液寒天（＝チョコレート寒天 chocolate agarチョコレート寒天（chocolate agar） chocolate agar（チョコレート寒天））を用いる
2. VPN寒天培地（バンコマイシン・ポリミキシンPolymyxinポリミキシン（Polymyxin）Polymyxin（ポリミキシン）・ナイスタチンnystatinナイスタチン（nystatin）nystatin（ナイスタチン）＋5%チョコレート羊血液）＝サイヤー・マーチン培地Thayer-Martin mediumサイヤー・マーチン培地（Thayer-Martin medium）Thayer-Martin medium（サイヤー・マーチン培地）

非病原性ナイセリア属

代表種：N. sicca、N. subflava、N. flavescens、N. mucosa、N. pharyngitidis

• グラム陰性、好気性、オキシダーゼ陽性oxidase-positiveオキシダーゼ陽性（oxidase-positive）oxidase-positive（オキシダーゼ陽性）
• 口腔・鼻咽頭nasopharynx 鼻咽頭（nasopharynx）nasopharynx（鼻咽頭） の正常フローラ
• まれに日和見感染（呼吸器感染、心内膜炎、結膜炎）を起こす
• 病原性ナイセリア属 Neisseria (genus) ナイセリア属（Neisseria (genus)） Neisseria (genus)（ナイセリア属） より培養が容易——通常の培地で発育し複数の糖を発酵する

髄膜炎菌

病原性因子：呼吸器飛沫 respiratory droplets 飛沫（respiratory droplets） respiratory droplets（飛沫） で伝播（寮・軍隊などで集団発生しやすい）。鎌状赤血球症・無脾症asplenia 無脾症（asplenia）asplenia（無脾症） 患者は感染リスクが高い。

💡 感染しても大多数は発症せず「無症候性保菌asymptomatic carriage無症候性保菌（asymptomatic carriage）asymptomatic carriage（無症候性保菌）」で終わる——そして保菌率は年齢で山を作る。 欧州および同じ疫学パターン（B群・C群優位）の国のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、鼻咽頭nasopharynx 鼻咽頭（nasopharynx）nasopharynx（鼻咽頭） 保菌率は乳児4.5%→19歳で23.7%（ピーク）→50歳で7.8%と変化する²。10代後半〜20代前半でおよそ4人に1人が保菌しているという事実が、寮・新兵military recruits 新兵（military recruits）military recruits（新兵） 訓練所での集団発生という古典的な図式と、思春期にワクチンを打つ国が多い理由の両方を説明する。伝播しているのは患者ではなく、圧倒的多数の無症候性保菌 asymptomatic carriage 無症候性保菌（asymptomatic carriage） asymptomatic carriage（無症候性保菌） 者である。

臨床像：劇症化の機序

咽頭に定着した菌が血流に入り（菌血症）、中枢神経系に達すると、LOSの過剰産生と「出芽」により大量の炎症性メディエーター inflammatory mediator 炎症性メディエーター（inflammatory mediator） inflammatory mediator（炎症性メディエーター） が放出される。

• 髄膜炎と敗血症
• 毛細血管透過性capillary permeability 毛細血管透過性（capillary permeability）capillary permeability（毛細血管透過性） の亢進→循環血液量減少性ショックhypovolemic shock循環血液量減少性ショック（hypovolemic shock）hypovolemic shock（循環血液量減少性ショック）
• 血小板減少による点状出血→紫斑→斑状出血 ecchymosis 斑状出血（ecchymosis） ecchymosis（斑状出血） →播種性血管内凝固症候群disseminated intravascular coagulation (DIC)播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation (DIC)）disseminated intravascular coagulation (DIC)（播種性血管内凝固症候群）——急速に進行し死に至りうる

⭐ Waterhouse-Friderichsen症候群Waterhouse-Friderichsen syndromeWaterhouse-Friderichsen症候群（Waterhouse-Friderichsen syndrome）Waterhouse-Friderichsen syndrome（Waterhouse-Friderichsen症候群）：循環血液量減少 hypovolemia 循環血液量減少（hypovolemia） hypovolemia（循環血液量減少） が血管収縮を誘発し、副腎の出血性壊死 hemorrhagic necrosis 出血性壊死（hemorrhagic necrosis） hemorrhagic necrosis（出血性壊死） をきたす——致死的な合併症として高頻度に出題される。

診断：チョコレート寒天培地 chocolate agar チョコレート寒天培地（chocolate agar） chocolate agar（チョコレート寒天培地） での培養（血液培養は必須）、サイヤー・マーチン培地Thayer-Martin medium サイヤー・マーチン培地（Thayer-Martin medium）Thayer-Martin medium（サイヤー・マーチン培地） （VPN寒天）。ラテックス凝集反応latex agglutination testラテックス凝集反応（latex agglutination test）latex agglutination test（ラテックス凝集反応）は莢膜抗原の迅速検出に用いる（莢膜を持たないN. gonorrhoeaeには使えない）。光学顕微鏡light microscopy, LM 光学顕微鏡（light microscopy, LM）light microscopy, LM（光学顕微鏡） でグラム染色またはメチレンブルー染色 methylene blue stainメチレンブルー染色（methylene blue stain） methylene blue stain（メチレンブルー染色）。

治療：セフトリアキソン（第3世代セファロスポリンthird-generation cephalosporin第3世代セファロスポリン（third-generation cephalosporin）third-generation cephalosporin（第3世代セファロスポリン））——血液脳関門を通過できる。

予防：

• 莢膜多糖体capsular polysaccharide 莢膜多糖体（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖体） を含む4価ワクチン（MenACWYMenACWY, MenACWY vaccine）：A、C、W、Y血清型用（Dという血清型は存在しない）
• B血清型用の別ワクチン（MenBMenB, MenB vaccine）：先進国では血清型Bが主要な原因型を占める
• 2023年以降、MenACWYとMenBを1回の接種でまとめてカバーする5価ワクチン（MenABCWYMenABCWY, MenABCWY vaccine）も承認されており、両者が同時に必要な場面で選択肢となる
• 濃厚接触者close contact 濃厚接触者（close contact）close contact（濃厚接触者） への化学予防 chemoprophylaxis 化学予防（chemoprophylaxis） chemoprophylaxis（化学予防） ：リファンピシンまたはシプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）（妊婦などにはセフトリアキソン筋注も用いる）

💡 「12血清群あるが、実際に病気を起こすのは6つだけ」。 莢膜多糖capsular polysaccharide 莢膜多糖（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖） の抗原性 antigenicity 抗原性（antigenicity） antigenicity（抗原性） で分けた血清群（このノートで「血清型」と書いているもの）は十数種あるが、侵襲性感染をほぼ独占するのは A・B・C・W・X・Y の6群で、うち5群（A・B・C・W・Y）にワクチンがある——X群だけワクチンが無いのが長らくの空白で、これを埋める5価 MenACWYX 結合型ワクチンconjugate vaccine 結合型ワクチン（conjugate vaccine）conjugate vaccine（結合型ワクチン） が開発された³。上に挙げた MenABCWY（MenACWY＋MenB の併用型）とは別物なので混同しない。

⭐ なぜ MenB だけ「莢膜多糖capsular polysaccharide 莢膜多糖（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖） ワクチン」ではなく組換えタンパク recombinant protein 組換えタンパク（recombinant protein） recombinant protein（組換えタンパク） ワクチンなのか。 A・C・W・Y は莢膜多糖 capsular polysaccharide 莢膜多糖（capsular polysaccharide） capsular polysaccharide（莢膜多糖） をキャリアタンパクに結合させた結合型ワクチン conjugate vaccine 結合型ワクチン（conjugate vaccine） conjugate vaccine（結合型ワクチン） で成功したが、B群の莢膜多糖 capsular polysaccharide 莢膜多糖（capsular polysaccharide） capsular polysaccharide（莢膜多糖） （α2-8結合ポリシアル酸 sialic acidシアル酸（sialic acid） sialic acid（シアル酸））はヒトの神経細胞が発現するポリシアル酸 sialic acid シアル酸（sialic acid） sialic acid（シアル酸） とほぼ同じ構造をしている（＝抗原的擬態）。免疫系はこれを自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） とみなすため免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） がほとんど得られず、多糖を使ったB群ワクチンの開発は失敗した⁴。そこで莢膜以外の表面露出タンパク（fHbp・NadA・NHBA など）を逆ワクチン学で探索する方針へ転換したのが現行の MenB ワクチンであり、その実地有効性は良好と報告されている³。

💡 血清群の地域分布はワクチンで書き換えられる——「Bが主要」は先進国だけの話。 かつてアフリカ髄膜炎ベルトは数年おきのA群大流行に襲われていたが、安価な単価MenA結合型ワクチン conjugate vaccine 結合型ワクチン（conjugate vaccine） conjugate vaccine（結合型ワクチン） （MenAfriVac）の大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 導入によりA群疾患はほぼ消滅した³。欧州でも単価MenC結合型ワクチン conjugate vaccine 結合型ワクチン（conjugate vaccine） conjugate vaccine（結合型ワクチン） の定期接種 routine immunization 定期接種（routine immunization） routine immunization（定期接種） がC群の疾患と保菌の両方を減らした（＝集団免疫 Herd immunity集団免疫（Herd immunity） Herd immunity（集団免疫））。その結果ワクチンに含まれない血清群（W群・Y群など）が相対的に台頭し、多くの国が単価ワクチンから4価MenACWYへ推奨を移してきた。疫学の数値は「いつの、どの国の話か」を確かめてから覚える。

⚠️ 濃厚接触者close contact 濃厚接触者（close contact）close contact（濃厚接触者） 予防のシプロフロキサシン ciprofloxacin シプロフロキサシン（ciprofloxacin） ciprofloxacin（シプロフロキサシン） は、もはやどこでも使えるわけではない。 米国では2024年にシプロフロキサシン ciprofloxacin シプロフロキサシン（ciprofloxacin） ciprofloxacin（シプロフロキサシン） 耐性髄膜炎菌の地域集積が報告され、耐性が確認された地域では代替薬（リファンピシン・セフトリアキソン）を選ぶよう勧告が出ている⁵。予防薬の選択は地域の耐性状況次第で変わる。

髄膜炎菌 vs 淋菌：比較表

詳細は淋菌・モラクセラ属Moraxella genus モラクセラ属（Moraxella genus）Moraxella genus（モラクセラ属） のページを参照。

flowchart TD
  A["N. meningitidisが咽頭に定着"] --> B["血流に侵入（菌血症）"]
  B --> C["LOSが過剰産生されblebbing"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory mediator'>炎症性メディエーター</span>の大量放出"]
  D --> E["髄膜炎（CNSへ波及）"]
  D --> F["敗血症→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased capillary permeability'>毛細血管透過性亢進</span>"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypovolemic shock'>循環血液量減少性ショック</span>"]
  F --> H["血小板減少→点状出血→紫斑→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disseminated intravascular coagulation'>DIC</span>"]
  G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Waterhouse-Friderichsen syndrome'>Waterhouse-Friderichsen症候群</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenal hemorrhagic necrosis'>副腎出血壊死</span>→死亡）"]

まとめ

• ナイセリア属Neisseria (genus) ナイセリア属（Neisseria (genus)）Neisseria (genus)（ナイセリア属） は易損性 fastidious 易損性（fastidious） fastidious（易損性） のグラム陰性双球菌 Gram-negative diplococcus グラム陰性双球菌（Gram-negative diplococcus） Gram-negative diplococcus（グラム陰性双球菌） でオキシダーゼ陽性 oxidase-positiveオキシダーゼ陽性（oxidase-positive） oxidase-positive（オキシダーゼ陽性）、チョコレート寒天chocolate agarチョコレート寒天（chocolate agar）chocolate agar（チョコレート寒天）・サイヤー-マーチン培地 Thayer-Martin agar マーチン培地（Thayer-Martin agar） Thayer-Martin agar（マーチン培地） で培養する。終末補体（C5〜C9）欠損は感染感受性を高める。
• 非病原性ナイセリア属apathogenic Neisseria species 非病原性ナイセリア属（apathogenic Neisseria species）apathogenic Neisseria species（非病原性ナイセリア属） （N. sicca、N. subflavaなど）は口腔・鼻咽頭nasopharynx 鼻咽頭（nasopharynx）nasopharynx（鼻咽頭） の常在菌で、まれに日和見感染を起こす。
• 髄膜炎菌は莢膜を持ち呼吸器から侵入、LOSの過剰産生と出芽が敗血症・DIC・髄膜炎を引き起こし、Waterhouse-Friderichsen症候群Waterhouse-Friderichsen syndrome Waterhouse-Friderichsen症候群（Waterhouse-Friderichsen syndrome）Waterhouse-Friderichsen syndrome（Waterhouse-Friderichsen症候群） （副腎出血壊死adrenal hemorrhagic necrosis副腎出血壊死（adrenal hemorrhagic necrosis）adrenal hemorrhagic necrosis（副腎出血壊死））で死に至りうる。
• 治療はBBBを通過するセフトリアキソン。予防はA/C/W/Y用（MenACWY）と血清型B用（MenB）の2種類のワクチン（両者を1回でまとめてカバーする5価ワクチンMenABCWYも承認済み）、および濃厚接触者 close contact 濃厚接触者（close contact） close contact（濃厚接触者） へのリファンピシン/シプロフロキサシンciprofloxacin シプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン） 予防投与。
• 髄膜炎菌と淋菌は莢膜・糖発酵sugar fermentation糖発酵（sugar fermentation）sugar fermentation（糖発酵）・βラクタマーゼ産生・侵入門戸portal of entry侵入門戸（portal of entry）portal of entry（侵入門戸）・ワクチンの有無で鑑別する。