Aspergillus flavus

🧠 全体像：Aspergillus flavusはAspergillus fumigatusと同じ日和見糸状菌 opportunistic mold 日和見糸状菌（opportunistic mold） opportunistic mold（日和見糸状菌） で、侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） の原因菌としては世界全体では第2位だが、熱帯・乾燥地域では最頻の菌種になる¹——だがこの菌を特徴づけるのは肺の病気ではなくアフラトキシンaflatoxinアフラトキシン（aflatoxin）aflatoxin（アフラトキシン）という発癌性 carcinogenicity 発癌性（carcinogenicity） carcinogenicity（発癌性） のカビ毒である。ピーナッツや穀類に生えたA. flavusが産生するアフラトキシン aflatoxin アフラトキシン（aflatoxin） aflatoxin（アフラトキシン） B1は摂取されるとTP53遺伝子を直接損傷し、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）の発生に直結する。同じ菌が「吸入すれば免疫状態次第の肺・副鼻腔感染sinus infection副鼻腔感染（sinus infection）sinus infection（副鼻腔感染）」「摂取すれば発癌物質 carcinogen発癌物質（carcinogen） carcinogen（発癌物質）」という2つの全く違う経路でヒトに害を及ぼす点が最大の特徴である。

微生物学的な特徴

• 培養では黄緑色apple-green 黄緑色（apple-green）apple-green（黄緑色） 〜オリーブ olives オリーブ（olives） olives（オリーブ） 色のコロニーを形成する（Aspergillus fumigatusの青緑色、Aspergillus nigerの黒色と対比される）。
• 属共通の性状（カタラーゼ陽性catalase-positiveカタラーゼ陽性（catalase-positive）catalase-positive（カタラーゼ陽性）、隔壁あり・鋭角≤45度でV字二分岐する菌糸）はAspergillus fumigatusを参照。
• 本菌に固有の性質として、二次代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） としてアフラトキシンaflatoxinアフラトキシン（aflatoxin）aflatoxin（アフラトキシン）（特にアフラトキシン aflatoxin アフラトキシン（aflatoxin） aflatoxin（アフラトキシン） B1）を産生する点が同定・臨床の両面で重要になる。

病原性の仕組み

肺・副鼻腔・皮膚に対する病原性の仕組み（ABPAABPA（allergic bronchopulmonary aspergillosis）・アスペルギローマaspergillomaアスペルギローマ（aspergilloma）aspergilloma（アスペルギローマ）・侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） という3病型、血管侵襲性angioinvasion血管侵襲性（angioinvasion）angioinvasion（血管侵襲性）、カタラーゼ陽性catalase-positive カタラーゼ陽性（catalase-positive）catalase-positive（カタラーゼ陽性） による好中球回避）は属共通であり、詳細はAspergillus fumigatusを参照。本菌はA. fumigatusに次いで侵襲性アスペルギルス症 invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis） invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） の原因菌として頻度が高く、侵襲性副鼻腔炎と肺型 Pneumonic form 肺型（Pneumonic form） Pneumonic form（肺型） が本菌による侵襲性アスペルギルス症 invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis） invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） の最頻の病型である¹。世界で気管支肺アスペルギルス症 Aspergillosis アスペルギルス症（Aspergillosis） Aspergillosis（アスペルギルス症） の約10%が本菌によるとされる（肺型Pneumonic form 肺型（Pneumonic form）Pneumonic form（肺型） の大半はA. fumigatusによる）¹。

⭐ 地域差が大きいことが本菌の疫学の核心。 本菌はインド・メキシコ・パキスタン・スーダン・サウジアラビアなどの熱帯の国々の環境中に多く、これらの国ではアスペルギルス症Aspergillosis アスペルギルス症（Aspergillosis）Aspergillosis（アスペルギルス症） の最頻の菌種になる——高温乾燥の条件下で他のAspergillusより生き延びやすいためと考えられている¹。慢性肉芽腫性の侵襲性副鼻腔真菌症はインド・パキスタン・サウジアラビア・スーダンからの報告ではほぼ例外なく本菌によるもので、鼻・頬・副鼻腔・眼窩に限局し眼球突出 exophthalmos 眼球突出（exophthalmos） exophthalmos（眼球突出） を伴い、進行すると骨破壊 bone erosion 骨破壊（bone erosion） bone erosion（骨破壊） を経て脳・海綿静脈洞cavernous sinus海綿静脈洞（cavernous sinus）cavernous sinus（海綿静脈洞）・大血管へ及ぶ¹。

flowchart TD
    A["ピーナッツ・穀類・トウモロコシに<br>A. flavusが増殖"] --> B["二次<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolite'>代謝産物</span>として<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='aflatoxin'>アフラトキシン</span>B1を産生"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contaminated food'>汚染食品</span>の摂取"]
    C --> D["肝で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epoxide'>エポキシド</span>に代謝"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine N7'>グアニンN7</span>）に結合<br>TP53遺伝子の特徴的な変異"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular carcinoma, HCC'>肝細胞癌</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='driver mutation'>ドライバー変異</span>"]
    G["慢性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span>感染"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synergistic'>相乗的</span>に発癌リスクを押し上げる"| F

💡 アフラトキシンaflatoxin アフラトキシン（aflatoxin）aflatoxin（アフラトキシン） はカビそのものではなく「カビが作る毒」が病原性の本体という珍しいパターン。 高温多湿の環境で保存されたピーナッツ・トウモロコシ・穀類にA. flavusが繁殖するとアフラトキシン aflatoxin アフラトキシン（aflatoxin） aflatoxin（アフラトキシン） B1が産生され、これを摂取したヒトの肝臓で反応性エポキシド epoxide エポキシド（epoxide） epoxide（エポキシド） に代謝される。このエポキシド epoxide エポキシド（epoxide） epoxide（エポキシド） がDNADNA（deoxyribonucleic acid）のグアニンN7 guanine N7 グアニンN7（guanine N7） guanine N7（グアニンN7） に結合してTP53遺伝子に特徴的な変異（コドン249のG→Tトランスバージョンがホットスポット）を起こし²、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）（肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌））の発癌ドライバーとなる。慢性HBVHBV（hepatitis B virus）感染が流行する地域とアフラトキシン aflatoxin アフラトキシン（aflatoxin） aflatoxin（アフラトキシン） 汚染地域が重なることが多く、リスク評価でもアフラトキシン aflatoxin アフラトキシン（aflatoxin） aflatoxin（アフラトキシン） の発癌力はHBV陽性者と陰性者で別々に算出されている³。

規模の感覚：世界で年55万〜60万例の新規肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） のうち25,200〜155,000例（全体の4.6〜28.2%）がアフラトキシン aflatoxin アフラトキシン（aflatoxin） aflatoxin（アフラトキシン） 曝露に帰せられうると推計されている³。幅が大きいのは食品中のアフラトキシン aflatoxin アフラトキシン（aflatoxin） aflatoxin（アフラトキシン） 濃度・汚染食品contaminated food 汚染食品（contaminated food）contaminated food（汚染食品） の摂取量・HBV有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） のいずれにも不確実性があるためで、症例の多くはHBV有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） が高くアフラトキシン aflatoxin アフラトキシン（aflatoxin） aflatoxin（アフラトキシン） 曝露が管理されていないサハラ以南アフリカ・東南アジア・中国に集中する³。

感染経路と疫学

• 肺・副鼻腔・皮膚への感染経路は属共通で、分生子の吸入（詳細はAspergillus fumigatusを参照）。
• ⭐ 眼も本菌の主戦場である。 本菌は副鼻腔-眼窩アスペルギルス症 Aspergillosis アスペルギルス症（Aspergillosis） Aspergillosis（アスペルギルス症） と眼感染 ocular infection 眼感染（ocular infection） ocular infection（眼感染） 症に関連し、とくに開発途上国で問題になる。外傷や手術を契機とする角膜炎は、免疫不全がなくても起こる局所侵襲性 locally aggressive 局所侵襲性（locally aggressive） locally aggressive（局所侵襲性） 感染の代表である¹。⚠️ 眼由来分離株 isolate 分離株（isolate） isolate（分離株） の12.5%がボリコナゾール voriconazole ボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール） の野生型分布から外れていたという報告があり、眼病変ocular lesion 眼病変（ocular lesion）ocular lesion（眼病変） では感受性を確かめる意味が大きい¹
• 建築・改修工事に伴う集団発生が知られており、病院改修での掘削後に空気中の分生子数が増え、侵襲性真菌性副鼻腔炎invasive fungal sinusitis 侵襲性真菌性副鼻腔炎（invasive fungal sinusitis）invasive fungal sinusitis（侵襲性真菌性副鼻腔炎） 8例のうち6例が本菌によったクラスター cluster クラスター（cluster） cluster（クラスター） が報告されている¹
• アフラトキシンaflatoxin アフラトキシン（aflatoxin）aflatoxin（アフラトキシン） 曝露経路 route of exposure 曝露経路（route of exposure） route of exposure（曝露経路） は吸入ではなく摂取——高温多湿での保存が不適切なピーナッツ・トウモロコシ・穀類が汚染源になる。
• アフラトキシンaflatoxin アフラトキシン（aflatoxin）aflatoxin（アフラトキシン） 汚染は熱帯・亜熱帯の農業地域（サハラ以南アフリカ、東南アジア、中国南部など）で特に問題となり、こうした地域は慢性HBV感染の流行地域 endemic region 流行地域（endemic region） endemic region（流行地域） とも重なる。

起こす疾患

診断

• 呼吸器・副鼻腔・皮膚病変の診断原則は属共通（KOHKOH（potassium hydroxide）標本での鋭角分岐 acute-angle branching 鋭角分岐（acute-angle branching） acute-angle branching（鋭角分岐） 隔壁菌糸、血清ガラクトマンナン抗原 Galactomannan Agガラクトマンナン抗原（Galactomannan Ag） Galactomannan Ag（ガラクトマンナン抗原）、CTCT（computed tomography）所見）——詳細はAspergillus fumigatusを参照。
• アフラトキシンaflatoxin アフラトキシン（aflatoxin）aflatoxin（アフラトキシン） 曝露そのものを診断する検査はルーチンでは行わず、汚染食品contaminated food 汚染食品（contaminated food）contaminated food（汚染食品） の摂取歴・流行地域endemic region 流行地域（endemic region）endemic region（流行地域） の居住歴が肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）のリスク評価に用いられる。

治療と予防

• 呼吸器・副鼻腔・皮膚感染の治療の骨格は属共通。侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） の一次治療はボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）（代替はリポソーム liposome リポソーム（liposome） liposome（リポソーム） 型アンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB）・イサブコナゾールisavuconazoleイサブコナゾール（isavuconazole）isavuconazole（イサブコナゾール））、ABPAの急性期は経口ステロイド oral corticosteroid 経口ステロイド（oral corticosteroid） oral corticosteroid（経口ステロイド） またはイトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）のどちらか単剤で開始し、アスペルギローマaspergilloma アスペルギローマ（aspergilloma）aspergilloma（アスペルギローマ） は無症候なら経過観察（詳細はAspergillus fumigatusを参照）。本菌でもボリコナゾール voriconazole ボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール） が選択薬である¹。
• ⚠️ フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） は本菌にも無効——属共通の弱点である。EUCASTEUCAST（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing）はフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） を掲載5菌種すべてで「治療標的として不適」とし、感受性試験susceptibility test 感受性試験（susceptibility test）susceptibility test（感受性試験） をせずに耐性と報告してよいとしている⁴。
• ⚠️ ⭐ 本菌に固有の弱点はアムホテリシンB Amphotericin B アムホテリシンB（Amphotericin B） Amphotericin B（アムホテリシンB） が効きにくいこと。 本菌はポリエンに自然耐性 intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性） で、アムホテリシンBAmphotericin B アムホテリシンB（Amphotericin B）Amphotericin B（アムホテリシンB） は避けるべきとされる¹。EUCASTでもアムホテリシンB Amphotericin B アムホテリシンB（Amphotericin B） Amphotericin B（アムホテリシンB） はA. fumigatus・A. nigerには判定基準（S≤1、R>1 mg/L）があるのに、A. flavus・A. nidulans・A. terreusでは「治療標的として不適」として判定基準を置いていない⁴。疫学的カットオフ値 cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)） cutoff (value)（カットオフ値） でもアムホテリシンB Amphotericin B アムホテリシンB（Amphotericin B） Amphotericin B（アムホテリシンB） は4.0 mg/L（A. fumigatusは1.0）と大きく離れている¹
• 💡 トリアゾール azole アゾール（azole） azole（アゾール） 耐性の事情もA. fumigatusと逆向きである。A. fumigatusでは環境由来のアゾール azole アゾール（azole） azole（アゾール） 耐性が問題になるのに対し、本菌でのトリアゾール azole アゾール（azole） azole（アゾール） 耐性は稀で、生じる場合はcyp51C変異と関連する¹。
• アフラトキシンaflatoxin アフラトキシン（aflatoxin）aflatoxin（アフラトキシン） 関連肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） の予防は食品の適切な乾燥・保存（穀物の水分管理、カビの生えた食品を廃棄する）という一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） が中心で、慢性HBV感染地域ではHBVワクチン接種と組み合わせることでリスクをさらに下げられる。

EUCAST 版12.1の判定基準の比較⁴：

EUCASTの凡例では、「治療標的として不適」（表では -）は感受性試験 susceptibility test 感受性試験（susceptibility test） susceptibility test（感受性試験） を勧めず試験せずに耐性と報告してよい区分、「根拠不十分」（表では IE）はその菌種がその薬の良い治療標的だという根拠が不十分で、MICMIC（minimum inhibitory concentration）に注記を付けS・I・Rの判定を付けずに報告しうる区分である——効かないと決まったという意味ではない。これら菌種の疫学的カットオフ値 cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)） cutoff (value)（カットオフ値） は一般にA. fumigatusより1段階高いと注記されている⁴。

まとめ

• Aspergillus fumigatusと同じ日和見糸状菌 opportunistic mold 日和見糸状菌（opportunistic mold） opportunistic mold（日和見糸状菌） で、ABPA・アスペルギローマaspergillomaアスペルギローマ（aspergilloma）aspergilloma（アスペルギローマ）・侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） という3病型の機序は属共通。侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） の原因菌としては世界全体で第2位だが、熱帯・乾燥地域では最頻の菌種になり、侵襲性副鼻腔炎と肺型 Pneumonic form 肺型（Pneumonic form） Pneumonic form（肺型） が最頻の病型¹。
• 本菌固有の最大の特徴はアフラトキシンaflatoxin アフラトキシン（aflatoxin）aflatoxin（アフラトキシン） B1の産生——ピーナッツ・穀類の摂取を介してTP53遺伝子コドン249のG→T変異を誘発し²、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）の発癌ドライバーになる。
• 世界の新規肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） のうち4.6〜28.2%がアフラトキシン aflatoxin アフラトキシン（aflatoxin） aflatoxin（アフラトキシン） 曝露に帰せられうると推計され、症例はHBV有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） が高くアフラトキシン aflatoxin アフラトキシン（aflatoxin） aflatoxin（アフラトキシン） 曝露が管理されていない地域に集中する³。
• フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） は属共通で無効。侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） の第一選択はボリコナゾール voriconazoleボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール）¹。
• ⚠️ 本菌固有の薬剤上の注意はアムホテリシンB Amphotericin B アムホテリシンB（Amphotericin B） Amphotericin B（アムホテリシンB） を避けること——ポリエンに自然耐性 intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性） で、EUCASTはA. flavusにアムホテリシンB Amphotericin B アムホテリシンB（Amphotericin B） Amphotericin B（アムホテリシンB） の判定基準を置いていない¹⁴。
• 予防は食品の適切な乾燥・保存によるアフラトキシン aflatoxin アフラトキシン（aflatoxin） aflatoxin（アフラトキシン） 曝露の低減が中心。