Burkholderia cepacia

🧠 全体像：Burkholderia cepacia complexは「元は植物の病原体」という出自を知ると立ち位置が理解しやすい。土壌・植物に由来する環境菌でありながら、嚢胞性線維症患者の気道に慢性に住み着くことで知られる日和見病原体である。嚢胞性線維症の無い人にはふつう定着しないが、慢性肉芽腫症chronic granulomatous disease, CGD 慢性肉芽腫症（chronic granulomatous disease, CGD）chronic granulomatous disease, CGD（慢性肉芽腫症） などの免疫不全者や、汚染された医療用品・機器を介した医療関連感染 healthcare-associated infection, HAI 医療関連感染（healthcare-associated infection, HAI） healthcare-associated infection, HAI（医療関連感染） でも問題になる。同じ非発酵性グラム陰性桿菌 non-fermenting gram-negative rods 非発酵性グラム陰性桿菌（non-fermenting gram-negative rods） non-fermenting gram-negative rods（非発酵性グラム陰性桿菌） の仲間の中でも、多剤耐性株のとき緑膿菌の切り札であるコリスチン colistin コリスチン（colistin） colistin（コリスチン） にそもそも自然耐性 intrinsic resistance自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性）という点が際立つ——「最終手段の薬が最初から効かない」という逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） な位置づけを押さえる。

微生物学的な特徴

• 好気性・無芽胞のグラム陰性桿菌で、極鞭毛による運動性をもつ。Burkholderia属では B. mallei だけが例外的に無鞭毛・非運動性nonmotile 非運動性（nonmotile）nonmotile（非運動性） である¹。MacConkey寒天MacConkey agar MacConkey寒天（MacConkey agar）MacConkey agar（MacConkey寒天） で発育し、糖を発酵しない非発酵菌として振る舞う
• 分類学上は単一菌 single causative organism (monomicrobial) 単一菌（single causative organism (monomicrobial)） single causative organism (monomicrobial)（単一菌） 種ではなく複数の近縁種からなる複合体として扱われる（2013年時点で18菌種。嚢胞性線維症患者では B. cenocepacia と B. multivorans が多い）²
• 抗菌薬に対する抵抗性が非常に強く、他の非発酵菌よりもさらに治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 肢が狭い

病原性の仕組み

• 本来は植物病原体（タマネギの腐敗を起こす菌として同定された経緯を持つ）で、ヒトに対する病原性因子は他の非発酵性グラム陰性桿菌 non-fermenting gram-negative rods 非発酵性グラム陰性桿菌（non-fermenting gram-negative rods） non-fermenting gram-negative rods（非発酵性グラム陰性桿菌） ほど確立されていない
• 嚢胞性線維症患者の気道では、しばしば緑膿菌などの慢性感染 chronic infection 慢性感染（chronic infection） chronic infection（慢性感染） と並んで定着し、急速な肺機能低下（セパシア症候群cepacia syndromeセパシア症候群（cepacia syndrome）cepacia syndrome（セパシア症候群）：発熱・壊死性肺炎necrotizing pneumonia壊死性肺炎（necrotizing pneumonia）necrotizing pneumonia（壊死性肺炎）・菌血症を伴う劇症化）を起こしうる

感染経路と疫学

• 嚢胞性線維症患者における日和見病原体として最も重要。嚢胞性線維症の無い人にはふつう定着しないが、慢性肉芽腫症chronic granulomatous disease, CGD 慢性肉芽腫症（chronic granulomatous disease, CGD）chronic granulomatous disease, CGD（慢性肉芽腫症） （原発性免疫不全症候群primary immunodeficiency syndromes原発性免疫不全症候群（primary immunodeficiency syndromes）primary immunodeficiency syndromes（原発性免疫不全症候群）の一つ）や固形臓器移植 solid organ transplantation 固形臓器移植（solid organ transplantation） solid organ transplantation（固形臓器移植） などの免疫不全者にも感染を起こす²
• 環境（水・土壌）への曝露、汚染された表面・医療機器medical devices 医療機器（medical devices）medical devices（医療機器） との接触でも感染し、医療施設にいる人・免疫が低下した人・慢性肺疾患chronic lung disease 慢性肺疾患（chronic lung disease）chronic lung disease（慢性肺疾患） の人がリスクの高い集団とされる³。消毒薬disinfectant 消毒薬（disinfectant）disinfectant（消毒薬） の汚染が院内アウトブレイク nosocomial outbreak 院内アウトブレイク（nosocomial outbreak） nosocomial outbreak（院内アウトブレイク） の源になった例もある（→逆性石けん）
• 嚢胞性線維症患者どうしの伝播（飛沫respiratory droplets飛沫（respiratory droplets）respiratory droplets（飛沫）・接触）が、療養キャンプや診療施設での流行株として報告されてきた。ただし現在の新規感染の多くは、互いに無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な株を環境から獲得したものと考えられている²
• ⭐ 頻度は低く、重みは大きい。 米国嚢胞性線維症財団患者登録の2012年データでは、本菌群の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） は2.6%で調べた主要病原体のうち最も低く（緑膿菌49.6%、インフルエンザ菌H. influenzae インフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌） 15.6%、Stenotrophomonas maltophilia13.4%）、罹患率incidence rate 罹患率（incidence rate）incidence rate（罹患率） も最低（0.70%）であった。2006〜2012年に有病率 prevalence有病率（prevalence） prevalence（有病率）・罹患率incidence rate 罹患率（incidence rate）incidence rate（罹患率） はいずれも有意に低下している⁴——「よく出る菌」ではなく「出たときに予後を大きく左右する菌」として位置づける
• 気管支拡張症bronchiectasis気管支拡張症（bronchiectasis）bronchiectasis（気管支拡張症）など気道クリアランス airway clearance 気道クリアランス（airway clearance） airway clearance（気道クリアランス） の障害された患者でも定着しうる

起こす疾患

診断

• 培養でグラム陰性桿菌として検出後、本菌群用の選択寒天培地で分離し、MALDI-TOFMALDI-TOF（matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight）質量分析 mass spectrometry 質量分析（mass spectrometry） mass spectrometry（質量分析） などで複合体内の菌種を同定する
• 患者どうしの伝播が疑われるときは、分子タイピングで株の同一性 pathway identity 同一性（pathway identity） pathway identity（同一性） を調べる²

治療と予防

• 抗菌薬に対する抵抗性が非常に強く、感受性試験susceptibility test 感受性試験（susceptibility test）susceptibility test（感受性試験） に基づく個別化が前提。嚢胞性線維症患者の増悪に対するレジメンを比べた無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） は1件も無く、試験管内in vitro 試験管内（in vitro）in vitro（試験管内） の感受性・過去の治療反応・臨床経験から個別に選ぶしかない⁵
• 選択肢はST合剤、メロペネムmeropenemメロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム）、セフタジジムなどに限られることが多い（いずれも自然耐性 intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性） の一覧には入っていない）
• ⚠️ コリスチンcolistinコリスチン（colistin）colistin（コリスチン）（ポリミキシン系polymyxinsポリミキシン系（polymyxins）polymyxins（ポリミキシン系））とアミノグリコシド系に自然耐性 intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性） を示す。 アミノグリコシドへの耐性は、薬が菌体内に入りにくいこと（透過性の低さ）と排出ポンプ efflux pumps 排出ポンプ（efflux pumps） efflux pumps（排出ポンプ） （推定）による。ほかにアンピシリン・アモキシシリン（クラブラン酸clavulanateクラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸）・スルバクタムsulbactam スルバクタム（sulbactam）sulbactam（スルバクタム） 配合を含む）、チカルシリン（クラブラン酸clavulanate クラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸） 配合を含む）、ピペラシリンpiperacillin ピペラシリン（piperacillin）piperacillin（ピペラシリン） とピペラシリン piperacillinピペラシリン（piperacillin） piperacillin（ピペラシリン）・タゾバクタムtazobactamタゾバクタム（tazobactam）tazobactam（タゾバクタム）、セフォタキシムcefotaximeセフォタキシム（cefotaxime）cefotaxime（セフォタキシム）・セフトリアキソン、アズトレオナムaztreonamアズトレオナム（aztreonam）aztreonam（アズトレオナム）、エルタペネムertapenemエルタペネム（ertapenem）ertapenem（エルタペネム）、シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）、クロラムフェニコールchloramphenicolクロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール）、トリメトプリムtrimethoprim トリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム） 単剤、ホスホマイシンfosfomycin ホスホマイシン（fosfomycin）fosfomycin（ホスホマイシン） も自然耐性 intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性） として扱われ、試験管内in vitro 試験管内（in vitro）in vitro（試験管内） で一部のβラクタムに感受性に見えても臨床的には耐性とされる。加えて非発酵性グラム陰性桿菌 non-fermenting gram-negative rods 非発酵性グラム陰性桿菌（non-fermenting gram-negative rods） non-fermenting gram-negative rods（非発酵性グラム陰性桿菌） 全体として、ベンジルペニシリンbenzylpenicillinベンジルペニシリン（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ベンジルペニシリン）、第1・第2世代セフェム cephem (cephalosporin)セフェム（cephem (cephalosporin)） cephem (cephalosporin)（セフェム）、グリコペプチド系Glycopeptidesグリコペプチド系（Glycopeptides）Glycopeptides（グリコペプチド系）、リポグリコペプチド系lipoglycopeptidesリポグリコペプチド系（lipoglycopeptides）lipoglycopeptides（リポグリコペプチド系）、フシジン酸fusidic acidフシジン酸（fusidic acid）fusidic acid（フシジン酸）、マクロライド系、リンコマイシン系、ストレプトグラミン系streptograminsストレプトグラミン系（streptogramins）streptogramins（ストレプトグラミン系）、リファンピシン、オキサゾリジノン系oxazolidinones オキサゾリジノン系（oxazolidinones）oxazolidinones（オキサゾリジノン系） には一般に自然耐性 intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性） である⁶。他の多剤耐性グラム陰性桿菌 multidrug-resistant gram-negative bacilli 多剤耐性グラム陰性桿菌（multidrug-resistant gram-negative bacilli） multidrug-resistant gram-negative bacilli（多剤耐性グラム陰性桿菌） の最終手段であるコリスチン colistin コリスチン（colistin） colistin（コリスチン） がこの菌には最初から効かないため、緑膿菌の多剤耐性株と同じ発想で治療を組み立てられない
• 感染対策：米国嚢胞性線維症財団の指針は、呼吸器培養の結果にかかわらず、医療従事者が全患者に接触予防策 contact precautions 接触予防策（contact precautions） contact precautions（接触予防策） （ガウン・手袋）をとり、患者どうしをあらゆる場で少なくとも6フィート（2 m）離すことを推奨している²。交差感染cross-infection 交差感染（cross-infection）cross-infection（交差感染） 防止が治療そのものと同じ比重を持つ
• ⚠️ マスクを着けるのは患者側である。 同指針は医療従事者のルーチンのマスク着用を推奨せず（飛沫予防策droplet precautions 飛沫予防策（droplet precautions）droplet precautions（飛沫予防策） の対象となる病原体や飛散が予想される場面など、通常の適応に従う）、医療施設内では嚢胞性線維症患者本人がサージカルマスクを着用するよう勧めている²——「菌を持つ患者にマスクをさせる」のではなく「全患者を互いから守る」設計である

まとめ

• Burkholderia cepacia complexは本来植物病原体で、嚢胞性線維症患者に慢性に定着する日和見病原体である。慢性肉芽腫症chronic granulomatous disease, CGD 慢性肉芽腫症（chronic granulomatous disease, CGD）chronic granulomatous disease, CGD（慢性肉芽腫症） などの免疫不全者や医療関連感染 healthcare-associated infection, HAI 医療関連感染（healthcare-associated infection, HAI） healthcare-associated infection, HAI（医療関連感染） でも問題になる。
• 嚢胞性線維症患者では一部の菌種・株が急速な肺機能低下と死亡増加に関連し、まれにセパシア症候群 cepacia syndrome セパシア症候群（cepacia syndrome） cepacia syndrome（セパシア症候群） という劇症型肺炎・菌血症を起こす。
• 患者どうしの伝播があるため、嚢胞性線維症の診療では全患者への接触予防策 contact precautions 接触予防策（contact precautions） contact precautions（接触予防策） と患者間の距離の確保が感染対策の柱。
• コリスチンcolistin コリスチン（colistin）colistin（コリスチン） （ポリミキシン系polymyxinsポリミキシン系（polymyxins）polymyxins（ポリミキシン系））とアミノグリコシド系に自然耐性 intrinsic resistance自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性）という点が他の多剤耐性非発酵菌と決定的に異なる——最終手段の薬が最初から使えない。