移植拒絶反応（移植片拒絶）

🧠 全体像：拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） は時間経過 time course 時間経過（time course） time course（時間経過） で機序が変わる——超急性 hyperacute 超急性（hyperacute） hyperacute（超急性） は既存抗体による即時の血栓症、急性は新規のT細胞・抗体反応で治療反応性がある、慢性は低グレードの持続的傷害が血管内膜を厚くして不可逆的な虚血に至る。

拒絶の基盤

レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） とドナー（移植片graft移植片（graft）graft（移植片））は異なるMHC分子をもつ。死につつある移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） 細胞がレシピエント recipient レシピエント（recipient） recipient（レシピエント） 内で処理されるため、ドナー抗原が異物として認識され、免疫応答が引き起こされる。

機序

• T細胞介在性細胞傷害 — レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） のCD8⁺T細胞がドナーのMHC-Iを認識 → CTLへ分化 → 移植片graft 移植片（graft）graft（移植片） 細胞を殺す。
• 抗体介在性拒絶 — レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） の抗原提示細胞 antigen-presenting cell (APC) 抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)） antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞） が遊離したドナー抗原を取り込む → MHC-IIでCD4⁺T細胞に提示 → IL-4IL-4（interleukin-4）/IL-5 → B細胞 → 形質細胞 → 抗移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） 抗体。
• 遅延型過敏反応delayed-type hypersensitivity (DTH)遅延型過敏反応（delayed-type hypersensitivity (DTH)）delayed-type hypersensitivity (DTH)（遅延型過敏反応） — ドナーMHC-IIをCD4⁺が認識 → Th1 → TNF＋IFN-γ。

💡 「直接経路／間接経路」は抗原の見え方の区別であって、CD8とCD4の区別ではない。 直接経路はレシピエント recipient レシピエント（recipient） recipient（レシピエント） T細胞が移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） 由来の抗原提示細胞 antigen-presenting cell (APC) 抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)） antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞） （パッセンジャー白血球）上の無傷のドナーMHCをそのまま認識する経路、間接経路はレシピエント recipient レシピエント（recipient） recipient（レシピエント） 自身の抗原提示細胞 antigen-presenting cell (APC) 抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)） antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞） が自己MHC上に提示したドナー由来ペプチドを認識する経路である。皮膚移植skin grafting 皮膚移植（skin grafting）skin grafting（皮膚移植） では直接・間接いずれの経路でもCD4⁺・CD8⁺の両方が活性化して急性拒絶を起こしうる。心・腎移植の早期急性拒絶は主にドナーMHC-IIを直接認識するCD4⁺T細胞が起点になる。一方、間接経路で活性化したT細胞は単独で、またはB細胞の同種抗体 alloantibody 同種抗体（alloantibody） alloantibody（同種抗体） 産生を助けて慢性拒絶chronic rejection慢性拒絶（chronic rejection）chronic rejection（慢性拒絶）を担うという状況証拠が強い¹。

拒絶の種類

• 超急性hyperacute超急性（hyperacute）hyperacute（超急性） — 既存の抗体（過去の輸血・移植・妊娠）→ 補体 → 広範な血栓症と虚血性壊死 ischemic necrosis虚血性壊死（ischemic necrosis） ischemic necrosis（虚血性壊死）。移植片graft 移植片（graft）graft（移植片） は術中に機能不全に陥る。
• 急性 — 細胞性：CD4/CD8浸潤、尿細管炎Tubulitis尿細管炎（Tubulitis）Tubulitis（尿細管炎）、間質浮腫interstitial edema間質浮腫（interstitial edema）interstitial edema（間質浮腫）。液性：抗ドナー抗体 anti-donor antibody抗ドナー抗体（anti-donor antibody） anti-donor antibody（抗ドナー抗体） → 壊死性血管炎necrotizing vasculitis壊死性血管炎（necrotizing vasculitis）necrotizing vasculitis（壊死性血管炎）、内皮壊死、フィブリン。免疫抑制の強化に反応する。
• 慢性 — 血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） 上昇（腎）。血管優位：内膜増殖、内腔狭小化 → 虚血。最終的に腎・尿細管の萎縮、糸球体の硝子化 hyalinization硝子化（hyalinization） hyalinization（硝子化）。

⭐ 急性拒絶は「細胞性（T細胞性）」と「抗体関連型拒絶antibody-mediated rejection, AMR抗体関連型拒絶（antibody-mediated rejection, AMR）antibody-mediated rejection, AMR（抗体関連型拒絶）」の2種として整理し直されている。 上表の「急性＝細胞性±液性」という書き方は骨格として今も正しいが、AMRはドナー特異的抗体donor-specific antibody (DSA) ドナー特異的抗体（donor-specific antibody (DSA)）donor-specific antibody (DSA)（ドナー特異的抗体） （DSA）・微小血管炎microvasculitis 微小血管炎（microvasculitis）microvasculitis（微小血管炎） 症・C4d染色の所見で定義される独立した病型として扱われる。この診断枠組みは1990年代に始まったBanff分類（腎移植病理の国際共通言語）としておよそ2年ごとに国際会議で改訂され続けており、2013年の第12回会議でC4d染色陰性のAMRを含める基準改訂が行われ²、2019年会議でT細胞関連型拒絶（TCMR）とAMR双方の基準が明確化され³、2022年会議（最初のBanff分類から30年の節目）ではDSA陽性だが確定基準に届かない「probable AMR」とDSA陰性・C4d陰性の微小血管炎 microvasculitis 微小血管炎（microvasculitis） microvasculitis（微小血管炎） 症という2つの表現型がさらに区分された⁴。超急性hyperacute超急性（hyperacute）hyperacute（超急性）・急性・慢性という時間軸による3分類は今も正しい骨格で、現代の拒絶診断はこれに「T細胞関連型かAMRか」という軸を重ねて読む。

移植片生存の改善

• HLAHLA（human leukocyte antigen）適合とクロスマッチ crossmatchクロスマッチ（crossmatch） crossmatch（クロスマッチ）（MHC-IとIIの両方が一致すると最良。腎で最も影響が大きい）。
• 免疫抑制 — コルチコステロイドcorticosteroidsコルチコステロイド（corticosteroids）corticosteroids（コルチコステロイド）、カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）（シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）／タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス））、代謝拮抗薬Antimetabolites 代謝拮抗薬（Antimetabolites）Antimetabolites（代謝拮抗薬） （MMF）。一卵性双生児monozygotic twins 一卵性双生児（monozygotic twins）monozygotic twins（一卵性双生児） 以外の全レシピエント recipient レシピエント（recipient） recipient（レシピエント） に用いる。リスク：ウイルス駆動の悪性腫瘍増加（EBVリンパ腫、HPVによる扁平上皮癌、HHV8によるKaposi肉腫 Kaposi sarcomaKaposi肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（Kaposi肉腫））。
• 抗CD3（T細胞抑制）、共刺激遮断costimulation blockade共刺激遮断（costimulation blockade）costimulation blockade（共刺激遮断）（B7–CD28）→ アナジーAnergyアナジー（Anergy）Anergy（アナジー）・アポトーシス。

骨髄移植

• 自家移植autograft自家移植（autograft）autograft（自家移植） — 化学療法・放射線後に患者自身の採取した幹細胞を再輸注（拒絶なし）。
• 同種移植allograft同種移植（allograft）allograft（同種移植） — ドナー細胞 → 拒絶リスク（宿主T/NK細胞）と2つの重要な合併症：
  • GVHD（移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）） — 移植片graft 移植片（graft）graft（移植片） T細胞が宿主を攻撃（DTH＋CTLCTL（cytotoxic T lymphocyte））：急性（皮疹、胆管壊死 → 黄疸、消化管潰瘍Peptic ulcer消化管潰瘍（Peptic ulcer）Peptic ulcer（消化管潰瘍） → 血性下痢）、慢性（強皮症様皮膚、自己免疫様所見）。標的臓器は皮膚・口腔・眼・消化管・肝・肺・関節（筋膜を含む）・生殖器に及び、国際基準（NIHコンセンサス基準NIH consensus criteriaNIHコンセンサス基準（NIH consensus criteria）NIH consensus criteria（NIHコンセンサス基準））はこれらを臓器別に0〜3点でスコア化して全身重症度（軽症・中等症・重症）を判定する⁵（採点の詳細はNIHコンセンサス基準NIH consensus criteriaNIHコンセンサス基準（NIH consensus criteria）NIH consensus criteria（NIHコンセンサス基準））。
  • 免疫不全 — 免疫再構築immune reconstitution 免疫再構築（immune reconstitution）immune reconstitution（免疫再構築） の遅れ → ウイルス感染への感受性が遷延。

💡 ポイント： 超急性hyperacute超急性（hyperacute）hyperacute（超急性） ＝ 既存抗体、数分、血栓症（ABO/HLA不適合）。急性 ＝ T細胞（尿細管炎Tubulitis尿細管炎（Tubulitis）Tubulitis（尿細管炎））±抗体、数日〜数週、治療可能。慢性 ＝ 移植片動脈硬化graft arteriosclerosis移植片動脈硬化（graft arteriosclerosis）graft arteriosclerosis（移植片動脈硬化）＋線維化、数か月〜数年、不可逆的。同種骨髄移植allogeneic bone marrow transplantation同種骨髄移植（allogeneic bone marrow transplantation）allogeneic bone marrow transplantation（同種骨髄移植） → GVHD（ドナーT細胞が宿主の皮膚・肝・腸を攻撃）。

まとめ

• 拒絶はドナーのMHC抗原がレシピエント recipient レシピエント（recipient） recipient（レシピエント） に異物として認識されることで起こる。
• 機序はCD8⁺CTLによる細胞傷害、CD4⁺T細胞の補助による抗移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） 抗体の産生、Th1による遅延型過敏反応 delayed-type hypersensitivity (DTH) 遅延型過敏反応（delayed-type hypersensitivity (DTH)） delayed-type hypersensitivity (DTH)（遅延型過敏反応） の3つに整理される。抗原認識の経路としては、ドナーMHCをそのまま認識する直接経路と、自己の抗原提示細胞 antigen-presenting cell (APC) 抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)） antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞） が提示したドナー由来ペプチドを認識する間接経路（慢性拒絶chronic rejection慢性拒絶（chronic rejection）chronic rejection（慢性拒絶）・抗体産生に関与）がある。
• 超急性hyperacute 超急性（hyperacute）hyperacute（超急性） 拒絶は既存抗体による数分〜数時間の血栓症、急性拒絶は数日〜数週で治療反応性がある、慢性拒絶chronic rejection 慢性拒絶（chronic rejection）chronic rejection（慢性拒絶） は移植片動脈硬化 graft arteriosclerosis 移植片動脈硬化（graft arteriosclerosis） graft arteriosclerosis（移植片動脈硬化） と線維化を伴い不可逆的。
• HLA適合・クロスマッチcrossmatch クロスマッチ（crossmatch）crossmatch（クロスマッチ） と免疫抑制療法（カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） など）で生着 engraftment 生着（engraftment） engraftment（生着） を改善する。
• 免疫抑制はウイルス駆動の悪性腫瘍（EBVEBV（Epstein-Barr virus）リンパ腫、HPVHPV（human papillomavirus）関連扁平上皮癌、HHV8によるKaposi肉腫 Kaposi sarcomaKaposi肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（Kaposi肉腫））のリスクを高める。
• 同種骨髄移植allogeneic bone marrow transplantation 同種骨髄移植（allogeneic bone marrow transplantation）allogeneic bone marrow transplantation（同種骨髄移植） では拒絶に加えGVHDが重要な合併症となる。