自己免疫疾患の病態機序

🧠 全体像：自己免疫は自己寛容 Self-tolerance 自己寛容（Self-tolerance） Self-tolerance（自己寛容） の喪失で起こり、中枢性寛容central tolerance 中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容） （胸腺・骨髄での負の選択 negative selection負の選択（negative selection） negative selection（負の選択））と末梢性寛容 peripheral tolerance 末梢性寛容（peripheral tolerance） peripheral tolerance（末梢性寛容） （アナジーAnergyアナジー（Anergy）Anergy（アナジー）・Treg・Fasアポトーシス）の両方が破られて初めて臨床的疾患に至る——分子擬態 molecular mimicry 分子擬態（molecular mimicry） molecular mimicry（分子擬態） やポリクローナル polyclonal ポリクローナル（polyclonal） polyclonal（ポリクローナル） 活性化はその「破る」きっかけを説明する。

定義

自己免疫 は自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）に対する免疫反応。自己抗原autoantigen 自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原） は健常者にも存在し、細胞のターンオーバー turnover ターンオーバー（turnover） turnover（ターンオーバー） や傷害（虚血・壊死）で生じる。中核となる病態機序は自己寛容Self-tolerance 自己寛容（Self-tolerance）Self-tolerance（自己寛容） の喪失 loss of self-tolerance喪失（loss of self-tolerance） loss of self-tolerance（喪失）。疾患は：

• 臓器特異的organ-specific臓器特異的（organ-specific）organ-specific（臓器特異的） — 1つの臓器・細胞型に対する反応 → 限局した傷害。
• 全身性 — 多くの抗原に対する多数の自己抗体を伴う多臓器疾患 multisystem disease多臓器疾患（multisystem disease） multisystem disease（多臓器疾患）。

免疫寛容

自己寛容Self-tolerance自己寛容（Self-tolerance）Self-tolerance（自己寛容） ＝ 自己抗原autoantigen 自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原） に対する免疫応答の欠如。2つの機構で維持される：

• 中枢性寛容central tolerance中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容） — 胸腺・骨髄での成熟過程における自己反応性T/Bリンパ球の除去。胸腺の抗原提示細胞 antigen-presenting cell (APC) 抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)） antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞） が自己MHC上に自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） を提示 → 自己反応性の未熟T細胞はアポトーシス（負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）・negative selection）。B細胞でも同様の編集。
• 末梢性寛容peripheral tolerance末梢性寛容（peripheral tolerance）peripheral tolerance（末梢性寛容） — 逃れた自己反応性細胞を排除：
  • アナジーAnergyアナジー（Anergy）Anergy（アナジー） — 共刺激costimulation 共刺激（costimulation）costimulation（共刺激） （例：B7）がないときの不活化。
  • 制御性T細胞regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） による抑制 — サイトカイン（IL-10、TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta））が自己反応性応答を抑制。
  • 活性化誘導細胞死Activation-induced cell death活性化誘導細胞死（Activation-induced cell death）Activation-induced cell death（活性化誘導細胞死） — 反復刺激 → Fas/FasLによるアポトーシス。

⭐ 中枢性・末梢性寛容peripheral tolerance 末梢性寛容（peripheral tolerance）peripheral tolerance（末梢性寛容） それぞれの破綻は、ヒトの単一遺伝子疾患 monogenic disease 単一遺伝子疾患（monogenic disease） monogenic disease（単一遺伝子疾患） という「自然実験」で裏づけられている。 胸腺髄質上皮細胞medullary thymic epithelial cell, mTEC 胸腺髄質上皮細胞（medullary thymic epithelial cell, mTEC）medullary thymic epithelial cell, mTEC（胸腺髄質上皮細胞） での自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） の異所性発現 ectopic expression 異所性発現（ectopic expression） ectopic expression（異所性発現） を担う転写因子AIREが変異すると、ヒトでも多臓器の自己免疫疾患（APECED／APS-1）が起こり、中枢性寛容central tolerance 中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容） の破綻を直接示す¹。制御性T細胞regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） の発生を決める転写因子FOXP3が変異すると、ヒトで免疫調節異常 immune dysregulation免疫調節異常（immune dysregulation） immune dysregulation（免疫調節異常）・多内分泌腺 endocrine glands 内分泌腺（endocrine glands） endocrine glands（内分泌腺） 症・腸症（IPEX症候群）が起こり、末梢性寛容Treg 末梢性寛容（Treg）Treg（末梢性寛容） の破綻を示す²。旧来の「中枢性＝負の選択 negative selection負の選択（negative selection） negative selection（負の選択）、末梢性＝アナジー Anergyアナジー（Anergy） Anergy（アナジー）・Treg・AICD」という骨格は変わらず、これらの単一遺伝子疾患 monogenic disease 単一遺伝子疾患（monogenic disease） monogenic disease（単一遺伝子疾患） はその骨格が壊れたときに何が起こるかを示す実例として位置づく。

寛容を破る機序

• 分子擬態molecular mimicry分子擬態（molecular mimicry）molecular mimicry（分子擬態） — 微生物エピトープが自己と交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） （例：溶連菌感染後 Post-streptococcal 溶連菌感染後（Post-streptococcal） Post-streptococcal（溶連菌感染後） のリウマチ性心疾患Rheumatic heart diseaseリウマチ性心疾患（Rheumatic heart disease）Rheumatic heart disease（リウマチ性心疾患））。
• T細胞アナジー Anergy アナジー（Anergy） Anergy（アナジー） の破綻 — 感染・壊死が抗原提示細胞 antigen-presenting cell (APC) 抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)） antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞） の共刺激分子 costimulatory molecule 共刺激分子（costimulatory molecule） costimulatory molecule（共刺激分子） を上昇 → T細胞活性化の増加。
• ポリクローナルpolyclonal ポリクローナル（polyclonal）polyclonal（ポリクローナル） 活性化（例：EBV）。
• 自己分子の修飾（薬物・ハプテンhaptenハプテン（hapten）hapten（ハプテン）、部分消化）→ 新生抗原neoantigen新生抗原（neoantigen）neoantigen（新生抗原）。

エフェクター機構と病原因子

組織傷害tissue injury 組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害） は自己抗体（II型／III型過敏）とT細胞（IV型）が介在し、免疫複合体の沈着がよくみられる。Th1/Th17のサイトカイン（IFN-γ、IL-17）が慢性炎症を駆動し、Tregの調節不全 dysregulation 調節不全（dysregulation） dysregulation（調節不全） が自己免疫を許す。

病原因子virulence factor 病原因子（virulence factor）virulence factor（病原因子） ： 遺伝（家族集積familial aggregation家族集積（familial aggregation）familial aggregation（家族集積）、HLAHLA（human leukocyte antigen）関連、遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型） — CTLA-4、PTPN22）、感染（抗原放出）、紫外線、喫煙（分子修飾）、性別（ホルモン性hormonalホルモン性（hormonal）hormonal（ホルモン性） — 女性優位）。

💡 HLA関連の強さは疾患によって桁が違う。 強直性脊椎炎ankylosing spondylitis 強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎） 患者のHLA-B27陽性率はメタアナリシス meta-analysis メタアナリシス（meta-analysis） meta-analysis（メタアナリシス） の統合有病率 pooled prevalence 統合有病率（pooled prevalence） pooled prevalence（統合有病率） で78.0%（95%信頼区間73.9〜81.9%）に達する³。セリアック病ではHLA-DQ2・HLA-DQ8が既知のHLA関連の中でも特に強く、小児220例対対照270例の解析ではHLA-DQ2ホモ接合がセリアック病リスクを16.49倍、HLA-DQ8ホモ接合が4.39倍に高めた⁴——ただしいずれも「保有＝発症」ではなく相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） の増加である。

⭐ 「女性優位」の機序はホルモンだけにとどまらない。 思春期以降の女性の胸腺ではエストロゲンがAIREプロモーターのメチル化を介してAIRE発現を下げる（中枢性寛容central tolerance 中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容） の低下）ことがヒト・マウスで示されている⁵。これに加え、女性でのみ発現しX染色体不活性化を担う長鎖非コードRNARNA（ribonucleic acid）Xistが、多数の自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） 性タンパクを含むリボ核タンパク複合体の足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） になる——雄マウスに非サイレンシング型Xistを誘導発現させるだけで自己抗体が生じ、プリスタン誘発ループスモデルでは野生型の雄より重い多臓器病変 multiorgan involvement 多臓器病変（multiorgan involvement） multiorgan involvement（多臓器病変） を示し、ヒトの自己免疫疾患患者もXIST RNP構成成分への自己抗体を有意に持つ⁶。

💡 ポイント： 自己免疫 ＝ 自己寛容Self-tolerance 自己寛容（Self-tolerance）Self-tolerance（自己寛容） の喪失。中枢性寛容central tolerance中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容） ＝ 胸腺・骨髄での負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）、末梢性 ＝ アナジーAnergyアナジー（Anergy）Anergy（アナジー）、Treg抑制、Fasアポトーシス。寛容は分子擬態molecular mimicry分子擬態（molecular mimicry）molecular mimicry（分子擬態）、アナジーAnergy アナジー（Anergy）Anergy（アナジー） の破綻、ポリクローナルpolyclonal ポリクローナル（polyclonal）polyclonal（ポリクローナル） 活性化、分子修飾で破られる。リスク：HLA＋女性＋感染/紫外線/喫煙。エフェクター：自己抗体（II/III型）＋T細胞（IV型）。

まとめ

• 自己免疫の中核病態は自己寛容 Self-tolerance 自己寛容（Self-tolerance） Self-tolerance（自己寛容） の喪失であり、臓器特異的organ-specific 臓器特異的（organ-specific）organ-specific（臓器特異的） 疾患と全身性疾患に大別される。
• 中枢性寛容central tolerance 中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容） は胸腺・骨髄での自己反応性リンパ球 autoreactive lymphocyte 自己反応性リンパ球（autoreactive lymphocyte） autoreactive lymphocyte（自己反応性リンパ球） の負の選択 negative selection負の選択（negative selection） negative selection（負の選択）、末梢性寛容peripheral tolerance 末梢性寛容（peripheral tolerance）peripheral tolerance（末梢性寛容） はアナジー Anergyアナジー（Anergy） Anergy（アナジー）・Treg抑制・活性化誘導細胞死Activation-induced cell death 活性化誘導細胞死（Activation-induced cell death）Activation-induced cell death（活性化誘導細胞死） で維持される。
• 寛容は分子擬態 molecular mimicry分子擬態（molecular mimicry） molecular mimicry（分子擬態）、T細胞アナジー Anergy アナジー（Anergy） Anergy（アナジー） の破綻、ポリクローナルpolyclonal ポリクローナル（polyclonal）polyclonal（ポリクローナル） 活性化、自己分子の修飾で破られる。
• 病原因子virulence factor 病原因子（virulence factor）virulence factor（病原因子） はHLA関連の遺伝素因 genetic predisposition遺伝素因（genetic predisposition） genetic predisposition（遺伝素因）、感染、紫外線、喫煙、女性であることが挙げられる。
• 組織傷害tissue injury 組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害） は自己抗体（II型／III型過敏反応type III hypersensitivity reactionIII型過敏反応（type III hypersensitivity reaction）type III hypersensitivity reaction（III型過敏反応））とT細胞（IV型）が担い、Th1/Th17サイトカインが慢性炎症を駆動する。