シェーグレン症候群／強皮症（全身性硬化症）／結節性多発動脈炎

🧠 全体像：3疾患は標的臓器で覚える——シェーグレンSjögrenシェーグレン（Sjögren）Sjögren（シェーグレン）は外分泌腺 exocrine glands 外分泌腺（exocrine glands） exocrine glands（外分泌腺） （涙腺lacrimal gland涙腺（lacrimal gland）lacrimal gland（涙腺）・唾液腺）、強皮症は線維化を介した全身臓器、PANは中動脈壁そのもの。いずれも自己抗体や免疫複合体が引き金だが、最終的な組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） の主役は炎症性浸潤（シェーグレンSjögrenシェーグレン（Sjögren）Sjögren（シェーグレン））・線維化（強皮症）・壊死性血管炎necrotizing vasculitis 壊死性血管炎（necrotizing vasculitis）necrotizing vasculitis（壊死性血管炎） （PAN）と異なる。

シェーグレン症候群

涙腺lacrimal gland涙腺（lacrimal gland）lacrimal gland（涙腺）・唾液腺の免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） 破壊 → ドライアイdry eye ドライアイ（dry eye）dry eye（ドライアイ） （乾性角結膜炎keratoconjunctivitis sicca乾性角結膜炎（keratoconjunctivitis sicca）keratoconjunctivitis sicca（乾性角結膜炎）・keratoconjunctivitis sicca）＋口腔乾燥xerostomia口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥）¹。

• 病型： 一次性（単独の「sicca症候群sicca syndromesicca症候群（sicca syndrome）sicca syndrome（sicca症候群）」）または二次性（SLE/RAを伴う）²。

💡 分類基準は2016年にACR/EULAREULAR（European Alliance of Associations for Rheumatology）で改訂されている。 シェーグレン症候群を示唆する徴候・症状のある人を対象に、次の5項目の重み付け和が合計4点以上で分類する（検証コホートで感度96%・特異度95%）¹。

項目	点数
口唇小唾液腺生検labial minor salivary gland biopsy 口唇小唾液腺生検（labial minor salivary gland biopsy）labial minor salivary gland biopsy（口唇小唾液腺生検） の巣状 focal 巣状（focal） focal（巣状） リンパ球性唾液腺炎 sialadenitis 唾液腺炎（sialadenitis） sialadenitis（唾液腺炎） （フォーカススコアfocus score フォーカススコア（focus score）focus score（フォーカススコア） 1以上／4 mm²）	3
抗SSA/Ro抗体anti-SSA/Ro antibody 抗SSA/Ro抗体（anti-SSA/Ro antibody）anti-SSA/Ro antibody（抗SSA/Ro抗体） 陽性	3
眼表面染色スコアocular staining score 眼表面染色スコア（ocular staining score）ocular staining score（眼表面染色スコア） 5以上（またはvan Bijsterveldスコア van Bijsterveld score van Bijsterveldスコア（van Bijsterveld score） van Bijsterveld score（van Bijsterveldスコア） 4以上）、少なくとも片眼	1
Schirmer試験Schirmer testSchirmer試験（Schirmer test）Schirmer test（Schirmer試験） 5 mm/5分以下、少なくとも片眼	1
無刺激全唾液流量unstimulated whole saliva flow (rate)無刺激全唾液流量（unstimulated whole saliva flow (rate)）unstimulated whole saliva flow (rate)（無刺激全唾液流量） 0.1 mL/分以下	1

抗SSB/La抗体anti-SSB/La antibody 抗SSB/La抗体（anti-SSB/La antibody）anti-SSB/La antibody（抗SSB/La抗体） はこの5項目に入っていない。頭頸部への放射線治療歴、活動性C型肝炎（PCRPCR（polymerase chain reaction）陽性）、AIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）、サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）、アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）、移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）、IgG4IgG4（immunoglobulin G4）関連疾患の既往がある人は症状が重なるため分類から除外する¹。⚠️ 「一次性／二次性」という呼び分けは近年見直されている。 2023年の国際Rome合意は、他の全身性自己免疫疾患 systemic autoimmune disease 全身性自己免疫疾患（systemic autoimmune disease） systemic autoimmune disease（全身性自己免疫疾患） に併存する場合をsecondaryではなくassociatedと呼び、日常臨床では両者を区別せず単に「Sjögren disease」と呼ぶことを勧告している。旧来の一次性／二次性という区別は、均質な集団を要する研究に限るべきとされる²。

• 発生機序： 導管上皮抗原に対するCD4⁺ T細胞＋全身性のB細胞過活動 hyperactivity過活動（hyperactivity） hyperactivity（過活動）。自己抗体は抗SSA/Roと抗SSB/La（リボヌクレオタンパクに対する）。特定のMHC-II対立遺伝子が素因。
• 形態： 腺への強いリンパ球＋形質細胞浸潤 plasma cell infiltration 形質細胞浸潤（plasma cell infiltration） plasma cell infiltration（形質細胞浸潤） （胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） を形成することも）→ 腺の破壊。腺外病変extraglandular manifestation 腺外病変（extraglandular manifestation）extraglandular manifestation（腺外病変） （中枢神経、皮膚、腎）。結果：角膜乾燥 corneal dryness角膜乾燥（corneal dryness） corneal dryness（角膜乾燥）・潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化）、口腔粘膜の萎縮・亀裂fissure亀裂（fissure）fissure（亀裂）、鼻中隔穿孔nasal septal perforation鼻中隔穿孔（nasal septal perforation）nasal septal perforation（鼻中隔穿孔）、気管支炎・肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）。
• 臨床： 40〜60歳の女性。唾液腺腫大。（MALTリンパ腫を中心とする非ホジキン）リンパ腫のリスクが高い。 よく引かれる「約40倍」は1978年の古典的な報告に由来する値で、米国NIHの乾燥症候群の女性136例から7例の非ホジキンリンパ腫 non-Hodgkin lymphoma, NHL 非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL） non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫） が生じ、一般女性の期待値の43.8倍だった（耳下腺腫大・脾腫・リンパ節腫脹の既往がある例で高リスク）³。💡 倍率は集団と比べる腫瘍の範囲で大きく変わる。一次性シェーグレン症候群1,300例（平均追跡91か月）では、悪性腫瘍で最多はB細胞リンパ腫（MALT型27例・非MALT型19例を含む）で、標準化罹患比standardized incidence ratio 標準化罹患比（standardized incidence ratio）standardized incidence ratio（標準化罹患比） （SIR）は血液悪性腫瘍 hematologic malignancy 血液悪性腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（血液悪性腫瘍） 全体で11.02、内訳は多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）・免疫増殖性疾患 Proliferative Diseases 増殖性疾患（Proliferative Diseases） Proliferative Diseases（増殖性疾患） 36.17・ホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HL ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫） 19.41・その他の非ホジキンリンパ腫 non-Hodgkin lymphoma, NHL 非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL） non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫） 6.04と腫瘍型により幅があり、固形癌solid tumor 固形癌（solid tumor）solid tumor（固形癌） 全体は1.13にとどまった⁴。

全身性硬化症（強皮症）

皮膚、消化管、腎、心、肺、筋の強い線維化。2つの病型：

CREST ＝ Calcinosis（石灰沈着calcinosis石灰沈着（calcinosis）calcinosis（石灰沈着））、Raynaud（レイノー）、Esophageal dysmotility（食道運動障害esophageal dysmotility食道運動障害（esophageal dysmotility）esophageal dysmotility（食道運動障害））、Sclerodactyly（強指症sclerodactyly強指症（sclerodactyly）sclerodactyly（強指症））、Telangiectasia（毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張））。

💡 分類基準は2013年ACR/EULAR基準。 両手の手指の皮膚硬化が中手指節関節 metacarpophalangeal joint 中手指節関節（metacarpophalangeal joint） metacarpophalangeal joint（中手指節関節） より近位に及べば、それだけで分類できる（9点）。及ばない場合は下表を各項目の最高点だけ加算し、合計9点以上で全身性硬化症 systemic sclerosis 全身性硬化症（systemic sclerosis） systemic sclerosis（全身性硬化症） と分類する。手指を侵さない皮膚硬化の例や、腎性全身性線維症nephrogenic systemic fibrosis腎性全身性線維症（nephrogenic systemic fibrosis）nephrogenic systemic fibrosis（腎性全身性線維症）・好酸球性筋膜炎など強皮症様疾患でよりよく説明できる例には適用しない⁵。

項目	点数
手指の皮膚硬化：浮腫状 boggy 浮腫状（boggy） boggy（浮腫状） の手指 2／強指症sclerodactyly 強指症（sclerodactyly）sclerodactyly（強指症） （中手指節関節metacarpophalangeal joint 中手指節関節（metacarpophalangeal joint）metacarpophalangeal joint（中手指節関節） より遠位で近位指節間関節 proximal interphalangeal joint 近位指節間関節（proximal interphalangeal joint） proximal interphalangeal joint（近位指節間関節） より近位に及ぶ） 4	最高4
指尖fingertip 指尖（fingertip）fingertip（指尖） 病変：指尖潰瘍 digital ulcer指尖潰瘍（digital ulcer） digital ulcer（指尖潰瘍） 2／指尖fingertip 指尖（fingertip）fingertip（指尖） 陥凹瘢痕 3	最高3
毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）	2
爪郭nailfold 爪郭（nailfold）nailfold（爪郭） 毛細血管の異常	2
肺動脈性肺高血圧症pulmonary arterial hypertension (PAH) 肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧症） および/または間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）	最高2
Raynaud現象	3
強皮症関連自己抗体（抗セントロメア centromereセントロメア（centromere） centromere（セントロメア）・抗トポイソメラーゼI topoisomerase IトポイソメラーゼI（topoisomerase I） topoisomerase I（トポイソメラーゼI）・抗RNARNA（ribonucleic acid）ポリメラーゼIIIのいずれか）	最高3

💡 抗体と臓器病変の対応は3系統で覚える。 抗Scl-70（抗トポイソメラーゼI topoisomerase IトポイソメラーゼI（topoisomerase I） topoisomerase I（トポイソメラーゼI））→間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、抗セントロメア抗体anti-centromere antibody 抗セントロメア抗体（anti-centromere antibody）anti-centromere antibody（抗セントロメア抗体） →肺高血圧に加え、抗RNAポリメラーゼIII抗体anti-RNA polymerase III antibody 抗RNAポリメラーゼIII抗体（anti-RNA polymerase III antibody）anti-RNA polymerase III antibody（抗RNAポリメラーゼIII抗体） →強皮症腎クリーゼ scleroderma renal crisis強皮症腎クリーゼ（scleroderma renal crisis） scleroderma renal crisis（強皮症腎クリーゼ）という対応があり、取り違えると全体が逆になる。フランスの横断研究 cross-sectional study 横断研究（cross-sectional study） cross-sectional study（横断研究） では抗RNAポリメラーゼIII抗体 anti-RNA polymerase III antibody 抗RNAポリメラーゼIII抗体（anti-RNA polymerase III antibody） anti-RNA polymerase III antibody（抗RNAポリメラーゼIII抗体） 陽性例の腎クリーゼ頻度は14%（陰性例3%、オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 5.0）で、抗トポイソメラーゼI抗体anti-topoisomerase I antibody 抗トポイソメラーゼI抗体（anti-topoisomerase I antibody）anti-topoisomerase I antibody（抗トポイソメラーゼI抗体） 陽性例2.2%・抗セントロメア抗体anti-centromere antibody 抗セントロメア抗体（anti-centromere antibody）anti-centromere antibody（抗セントロメア抗体） 陽性例3.9%を上回った（319例中の抗RNAポリメラーゼIII抗体 anti-RNA polymerase III antibody 抗RNAポリメラーゼIII抗体（anti-RNA polymerase III antibody） anti-RNA polymerase III antibody（抗RNAポリメラーゼIII抗体） 陽性は29例＝9.4%）⁶。

• 発生機序（相互に関連する3つ）： 自己免疫応答（CD4 T細胞 → TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）、IL-13IL-13（interleukin-13）、PDGFPDGF（platelet-derived growth factor） → コラーゲン）、血管傷害（内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害） → 内膜線維化intimal fibrosis内膜線維化（intimal fibrosis）intimal fibrosis（内膜線維化） → 虚血）、コラーゲンの過剰沈着。
• 形態： 皮膚 — 指から始まる硬化性萎縮 → 鉤爪手Claw hand鉤爪手（Claw hand）Claw hand（鉤爪手）、仮面様顔貌mask-like facies仮面様顔貌（mask-like facies）mask-like facies（仮面様顔貌）。消化管 — 食道の線維化（「柔軟性を失ったゴム管」）→ GERD・バレット食道Barrett esophagusバレット食道（Barrett esophagus）Barrett esophagus（バレット食道）、吸収不良。肺 — 間質性線維症interstitial fibrosis 間質性線維症（interstitial fibrosis）interstitial fibrosis（間質性線維症） ＋肺高血圧 → 肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心）。腎 — 血管壁の肥厚、線維素様壊死Fibrinoid necrosis線維素様壊死（Fibrinoid necrosis）Fibrinoid necrosis（線維素様壊死） → 腎クリーゼ・腎不全（ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬で治療⁷）。心 — 心筋線維化myocardial fibrosis心筋線維化（myocardial fibrosis）myocardial fibrosis（心筋線維化）。
• 臨床： 50〜60歳、女性:男性 3:1。ほぼ全例でRaynaud現象（白→青→赤）。嚥下障害、呼吸困難。

💡 ACE阻害薬の普及で腎クリーゼの予後は劇的に改善し、死因の重心は肺へ移った。 ACE阻害薬導入後、腎クリーゼの1年死亡率は85%から24%へ改善した⁷。この数字の元は、米国の大学強皮症センターで1972〜1987年に腎クリーゼを起こした108例の前向き追跡で、1年生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） はACE阻害薬なし15%・あり76%だった。ただしACE阻害薬で治療した55例でも24例（44%）が早期に死亡するか永続的な透析を要した⁸。一方、EUSTARコホート（5,860例、死因を調査できた234例）では死亡の55%がSScに直接起因し、そのうち肺線維症 pulmonary fibrosis 肺線維症（pulmonary fibrosis） pulmonary fibrosis（肺線維症） 35%・肺動脈性肺高血圧pulmonary arterial hypertension (PAH) 肺動脈性肺高血圧（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧） 26%・心病変26%で計87%を占めた⁹。

結節性多発動脈炎（PAN）

Polyarteritis ＝ 多数の動脈、nodosa ＝ 結節状（罹患動脈に沿って触れる結節・動脈瘤に由来する名）。2012年CHCCの定義は「糸球体腎炎や細動脈・毛細血管・細静脈venule 細静脈（venule）venule（細静脈） の血管炎を伴わず、ANCAANCA（antineutrophil cytoplasmic antibody）と関連しない、中型または小型動脈の壊死性動脈炎」¹⁰。一部はHBVHBV（hepatitis B virus）関連で、HBs抗原が免疫複合体を形成して血管壁を傷害する¹¹。フランス血管炎研究グループの1963〜2005年診断348例では123例がHBV関連だった¹²。

💡 2012年改訂Chapel Hill Consensus Conference（CHCC）は血管径による分類を整理し、PANはANCA陰性・糸球体腎炎を来さない中型血管炎 medium-vessel vasculitis 中型血管炎（medium-vessel vasculitis） medium-vessel vasculitis（中型血管炎） として、ANCA陽性・小型血管優位で糸球体腎炎を来す顕微鏡的多発血管炎microscopic polyangiitis, MPA 顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）microscopic polyangiitis, MPA（顕微鏡的多発血管炎） （MPA）と明確に区別された¹⁰。⚠️ PANはかつてHBV感染と強く結びついていたが、HBVワクチンの登場とAIDS流行を受けた公衆衛生 public health 公衆衛生（public health） public health（公衆衛生） 対策の強化で発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） が著明に低下し、1990年代には最も多い血管炎の一つだったものが、現在は最もまれな血管炎の一つとされる¹¹。上記の348例の比率は1963年以降の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） であり、現在の割合ではない。

• 形態： 小〜中動脈（特に分岐点 branch point分岐点（branch point） branch point（分岐点））の分節性 segmental分節性（segmental） segmental（分節性）貫壁性transmural 貫壁性（transmural）transmural（貫壁性） 壊死性炎症、肺は侵さない。急性期：混合浸潤＋線維素様壊死Fibrinoid necrosis線維素様壊死（Fibrinoid necrosis）Fibrinoid necrosis（線維素様壊死）＋血栓症 → 微小動脈瘤microaneurysm微小動脈瘤（microaneurysm）microaneurysm（微小動脈瘤）。慢性期：線維性の壁肥厚。灌流障害 → 梗塞、潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化）、虚血性萎縮ischemic atrophy虚血性萎縮（ischemic atrophy）ischemic atrophy（虚血性萎縮）、出血。
• 臨床： 50歳以上の男性（あらゆる年齢）。無症状期を挟む発作性経過。虚血が侵す部位：
  • 腎 → 高血圧、乏尿、腎不全（最多の死因）。
  • 消化管 → 腹痛、吸収不良、下血melena下血（melena）melena（下血）。
  • 神経 → 多発性単神経炎mononeuritis multiplex多発性単神経炎（mononeuritis multiplex）mononeuritis multiplex（多発性単神経炎）。
  • 皮膚 → 網状皮斑livedo reticularis網状皮斑（livedo reticularis）livedo reticularis（網状皮斑）、結節、潰瘍、壊疽。
  • 心 → 冠動脈病変coronary artery lesion冠動脈病変（coronary artery lesion）coronary artery lesion（冠動脈病変）。
• 診断：生検・血管造影angiography 血管造影（angiography）angiography（血管造影） （微小動脈瘤microaneurysm微小動脈瘤（microaneurysm）microaneurysm（微小動脈瘤））。糸球体は侵さない（SLEと異なり腎動脈 renal artery 腎動脈（renal artery） renal artery（腎動脈） 病変）。

💡 ポイント： シェーグレンSjögrenシェーグレン（Sjögren）Sjögren（シェーグレン） ＝ 抗SSA/SSB、ドライアイdry eye ドライアイ（dry eye）dry eye（ドライアイ） ＋口腔乾燥 xerostomia口腔乾燥（xerostomia） xerostomia（口腔乾燥）、リンパ腫リスク増加。強皮症 ＝ 線維化＋Raynaud、びまん型diffuse typeびまん型（diffuse type）diffuse type（びまん型） ＝ 抗Scl-70、限局型limited (localized) form限局型（limited (localized) form）limited (localized) form（限局型）/CREST ＝ 抗セントロメア centromereセントロメア（centromere） centromere（セントロメア）、腎クリーゼ → ACE阻害薬。PAN ＝ 中動脈の壊死性血管炎 necrotizing vasculitis壊死性血管炎（necrotizing vasculitis） necrotizing vasculitis（壊死性血管炎）、肺は侵さない、HBV関連、多発性単神経炎mononeuritis multiplex多発性単神経炎（mononeuritis multiplex）mononeuritis multiplex（多発性単神経炎）。糸球体は侵さない（SLEと対照的）。

まとめ

• シェーグレン症候群は涙腺 lacrimal gland涙腺（lacrimal gland） lacrimal gland（涙腺）・唾液腺への免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） 破壊で、抗SSA/抗SSB抗体とドライアイ dry eyeドライアイ（dry eye） dry eye（ドライアイ）・口腔乾燥xerostomia 口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥） を特徴とし、MALTリンパ腫を中心とする非ホジキンリンパ腫 non-Hodgkin lymphoma, NHL 非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL） non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫） のリスクが高い（古典的報告では約44倍）。
• 全身性硬化症systemic sclerosis 全身性硬化症（systemic sclerosis）systemic sclerosis（全身性硬化症） はびまん型 diffuse type びまん型（diffuse type） diffuse type（びまん型） （抗Scl-70、急速な経過、肺線維症pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症））と限局型 limited (localized) form限局型（limited (localized) form） limited (localized) form（限局型）/CREST（抗セントロメア centromereセントロメア（centromere） centromere（セントロメア）、緩徐な経過、肺高血圧）に分かれる。
• 強皮症のほぼ全例でRaynaud現象がみられ、腎クリーゼにはACE阻害薬を用いる。
• 結節性多発動脈炎polyarteritis nodosa, PAN 結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN）polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎） は中小動脈 medium and small arteries 中小動脈（medium and small arteries） medium and small arteries（中小動脈） の分節性壊死 segmental necrosis 分節性壊死（segmental necrosis） segmental necrosis（分節性壊死） 性血管炎で、肺と糸球体は侵さない点がSLEと対照的。
• PANの一部はHBV関連（HBs抗原の免疫複合体）で、HBVワクチンの普及などで発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は低下した。多発性単神経炎mononeuritis multiplex多発性単神経炎（mononeuritis multiplex）mononeuritis multiplex（多発性単神経炎）・網状皮斑livedo reticularis網状皮斑（livedo reticularis）livedo reticularis（網状皮斑）・微小動脈瘤microaneurysm 微小動脈瘤（microaneurysm）microaneurysm（微小動脈瘤） が特徴。