肝肺症候群

🧠 全体像：肝肺症候群 hepatopulmonary syndrome 肝肺症候群（hepatopulmonary syndrome） hepatopulmonary syndrome（肝肺症候群） は「肝臓の病気なのに、患者が立つと苦しくなる」という一点から入るのが早い。起座呼吸orthopnea起座呼吸（orthopnea）orthopnea（起座呼吸）が臥位で悪化するのに対し、この症候群では立位で悪化し臥位で軽快する（扁平呼吸platypnea扁平呼吸（platypnea）platypnea（扁平呼吸））——方向が逆である。理由は、拡張しているのが肺底部lung base 肺底部（lung base）lung base（肺底部） の毛細血管だからで、立てば重力 gravity 重力（gravity） gravity（重力） で血流が肺底部 lung base 肺底部（lung base） lung base（肺底部） に集まり、そこを素通りする血液の割合が増える。そしてこの「拡張」は穴の開いたシャントではなく血管が太くなっただけなので、酸素を吸わせれば改善しうる。この機序の理解が、診断（造影心エコーcontrast echocardiography 造影心エコー（contrast echocardiography）contrast echocardiography（造影心エコー） で遅れて現れる気泡 air bubble気泡（air bubble） air bubble（気泡））と治療（根治は肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） のみ）の両方を貫いている。

入口は「起座呼吸と逆向きの体位性呼吸困難」

主症状は進行性の呼吸困難で、これに次の2つが伴う¹。

⚠️ 「体位で変わる呼吸困難」を全部まとめて心不全と読まない。 臥位で悪くなるなら起座呼吸 orthopnea 起座呼吸（orthopnea） orthopnea（起座呼吸） （左心不全Left-sided heart failure / LHF左心不全（Left-sided heart failure / LHF）Left-sided heart failure / LHF（左心不全）・大量腹水・横隔膜麻痺diaphragmatic paralysis横隔膜麻痺（diaphragmatic paralysis）diaphragmatic paralysis（横隔膜麻痺））、立位で悪くなるなら扁平呼吸 platypnea 扁平呼吸（platypnea） platypnea（扁平呼吸） （肝肺症候群hepatopulmonary syndrome肝肺症候群（hepatopulmonary syndrome）hepatopulmonary syndrome（肝肺症候群）、心内右左シャントintracardiac right-to-left shunt 心内右左シャント（intracardiac right-to-left shunt）intracardiac right-to-left shunt（心内右左シャント） など体位でシャント率が変わる病態）である。方向を取り違えると原因検索が正反対に走る。

身体所見としてはチアノーゼとクモ状血管腫spider angiomaクモ状血管腫（spider angioma）spider angioma（クモ状血管腫）を伴う¹。ばち指digital clubbing ばち指（digital clubbing）digital clubbing（ばち指） も慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） の徴候として挙げられる。

機序：シャント「孔」ではなく肺内血管の拡張である

flowchart TD
    A["門脈圧亢進を伴う<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic liver disease'>慢性肝疾患</span>"] --> B["腸管由来の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endotoxin'>エンドトキシン</span>移行・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Systemic Inflammation'>全身性炎症</span>"]
    B --> C["肺血管内皮で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inducible nitric oxide synthase'>誘導型NO合成酵素</span>が亢進<br>NO過剰＋CO・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostacyclin (PGI2)'>プロスタサイクリン</span>増加"]
    B --> D["IL-6・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span>を介し血管新生を促進"]
    C --> E["cGMPを介した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary capillary'>肺毛細血管</span>のびまん性拡張<br>（とくに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lung base'>肺底部</span>）"]
    D --> E
    E --> F["拡張した血管の中心を流れる赤血球が<br>肺胞から遠く十分に酸素化されない"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='V/Q mismatch'>換気血流不均衡</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diffusion-perfusion impairment'>拡散灌流障害</span>による低酸素血症"]
    E --> H["立位で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lung base'>肺底部</span>への血流が増える"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platypnea'>扁平呼吸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orthodeoxia'>起立性低酸素血症</span>"]

誘導型NO合成酵素inducible nitric oxide synthase 誘導型NO合成酵素（inducible nitric oxide synthase）inducible nitric oxide synthase（誘導型NO合成酵素） の亢進によるNO過剰に一酸化炭素 carbon monoxide, CO一酸化炭素（carbon monoxide, CO） carbon monoxide, CO（一酸化炭素）・プロスタサイクリンprostacyclin (PGI2) プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)）prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン） が加わり、cGMPを介した血管拡張が起こる。組織学的には肺毛細血管pulmonary capillary 肺毛細血管（pulmonary capillary）pulmonary capillary（肺毛細血管） のびまん性拡張、とくに肺底部 lung base肺底部（lung base） lung base（肺底部）が特徴で、これが起立性低酸素血症 orthodeoxia 起立性低酸素血症（orthodeoxia） orthodeoxia（起立性低酸素血症） と扁平呼吸 platypnea 扁平呼吸（platypnea） platypnea（扁平呼吸） を説明する。IL-6・TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）がVEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）を介した血管新生を促し、形態的に異常な血管路が肺内シャント intrapulmonary shunt 肺内シャント（intrapulmonary shunt） intrapulmonary shunt（肺内シャント） を助長する¹。

⭐ 「拡張」と「孔」の違いが、酸素への反応の違いを生む。 心内右左シャントintracardiac right-to-left shunt 心内右左シャント（intracardiac right-to-left shunt）intracardiac right-to-left shunt（心内右左シャント） では静脈血が肺を完全に迂回するため、どれだけ酸素を吸わせても混ざる血液の酸素含量 oxygen content 酸素含量（oxygen content） oxygen content（酸素含量） は変わらない。肝肺症候群hepatopulmonary syndrome 肝肺症候群（hepatopulmonary syndrome）hepatopulmonary syndrome（肝肺症候群） では血液は拡張した毛細血管を通っている——ただ血管が太すぎて中心部の赤血球が肺胞から遠いだけなので、肺胞気alveolar gas 肺胞気（alveolar gas）alveolar gas（肺胞気） の酸素分圧 partial pressure of oxygen 酸素分圧（partial pressure of oxygen） partial pressure of oxygen（酸素分圧） を上げれば拡散距離 diffusion distance 拡散距離（diffusion distance） diffusion distance（拡散距離） を克服できる。実際、酸素投与は症状の緩和に役立つ²。ただしそれは対症療法であり、根治にはならない。

💡 同じ門脈圧亢進から、正反対の肺血管反応が生じうる。 門脈肺高血圧症portopulmonary hypertension門脈肺高血圧症（portopulmonary hypertension）portopulmonary hypertension（門脈肺高血圧症）は血管収縮とリモデリング、肝肺症候群hepatopulmonary syndrome 肝肺症候群（hepatopulmonary syndrome）hepatopulmonary syndrome（肝肺症候群） は血管拡張と血管新生・シャント形成であり、両者は同じ土壌に生えた逆向きの合併症である¹。肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） の可否に与える意味も逆で、重症の門脈肺高血圧症 portopulmonary hypertension 門脈肺高血圧症（portopulmonary hypertension） portopulmonary hypertension（門脈肺高血圧症） は術中の急性右心不全 acute right heart failure 急性右心不全（acute right heart failure） acute right heart failure（急性右心不全） のリスクから移植の妨げになるのに対し、肝肺症候群hepatopulmonary syndrome 肝肺症候群（hepatopulmonary syndrome）hepatopulmonary syndrome（肝肺症候群） は移植後に消退する。

診断

診断は次の4つの必須項目からなる¹。

1. 門脈圧亢進を伴う慢性肝疾患 chronic liver disease慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患）があること
2. 動脈血の低酸素血症：PaO₂ 80 mmHg未満、または肺胞気動脈血酸素分圧較差alveolar-arterial oxygen gradient 肺胞気動脈血酸素分圧較差（alveolar-arterial oxygen gradient）alveolar-arterial oxygen gradient（肺胞気動脈血酸素分圧較差） （A–a較差alveolar-arterial oxygen gradientA–a較差（alveolar-arterial oxygen gradient）alveolar-arterial oxygen gradient（A–a較差））の開大（15 mmHg以上、64歳超では20 mmHg以上）。⚠️ 本総説は診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） をこの形で要約しているが、原典ERS Task Force 2004 原典（ERS Task Force 2004）ERS Task Force 2004（原典） でA–a較差 alveolar-arterial oxygen gradient A–a較差（alveolar-arterial oxygen gradient） alveolar-arterial oxygen gradient（A–a較差） の開大が必須項目で、PaO₂ 80 mmHgは重症度分類 severity classification 重症度分類（severity classification） severity classification（重症度分類） の側の閾値である
3. 肺内血管拡張intrapulmonary vascular dilatation 肺内血管拡張（intrapulmonary vascular dilatation）intrapulmonary vascular dilatation（肺内血管拡張） の証明：通常は造影心エコー contrast echocardiography 造影心エコー（contrast echocardiography） contrast echocardiography（造影心エコー） （マイクロバブルmicrobubble マイクロバブル（microbubble）microbubble（マイクロバブル） 試験）による
4. 他の低酸素血症の原因の除外

⭐ 造影心エコーcontrast echocardiography 造影心エコー（contrast echocardiography）contrast echocardiography（造影心エコー） の「遅れ」が決め手になる。 撹拌した生理食塩水 saline 生理食塩水（saline） saline（生理食塩水） のマイクロバブル microbubble マイクロバブル（microbubble） microbubble（マイクロバブル） は、正常なら肺毛細血管 pulmonary capillary 肺毛細血管（pulmonary capillary） pulmonary capillary（肺毛細血管） に捕捉されて左心系 left heart (left-sided) 左心系（left heart (left-sided)） left heart (left-sided)（左心系） には現れない。3〜6心拍後に左房へ気泡 air bubble 気泡（air bubble） air bubble（気泡） が出現すれば肺内シャント intrapulmonary shunt 肺内シャント（intrapulmonary shunt） intrapulmonary shunt（肺内シャント） と判定する¹。心内右左シャントintracardiac right-to-left shunt 心内右左シャント（intracardiac right-to-left shunt）intracardiac right-to-left shunt（心内右左シャント） （卵円孔開存patent foramen ovale, PFO卵円孔開存（patent foramen ovale, PFO）patent foramen ovale, PFO（卵円孔開存）など）では気泡 air bubble 気泡（air bubble） air bubble（気泡） がこれより早く左房に現れるため、出現までの心拍数が肺内と心内を分ける。

• 肺血流シンチグラフィlung perfusion scintigraphy 肺血流シンチグラフィ（lung perfusion scintigraphy）lung perfusion scintigraphy（肺血流シンチグラフィ） （99mTc標識大凝集アルブミン macroaggregated albumin大凝集アルブミン（macroaggregated albumin） macroaggregated albumin（大凝集アルブミン））では、6%超の粒子が肺を迂回して体循環に現れればシャントを示す¹。デュアルエナジーCTdual-energy CT デュアルエナジーCT（dual-energy CT）dual-energy CT（デュアルエナジーCT） や灌流MRI perfusion MRI 灌流MRI（perfusion MRI） perfusion MRI（灌流MRI） は定量に使えるが標準化されていない。
• 動脈血液ガスarterial blood gas, ABG動脈血液ガス（arterial blood gas, ABG）arterial blood gas, ABG（動脈血液ガス）は室内気room air室内気（room air）room air（室内気）で測る。A–a較差alveolar-arterial oxygen gradient A–a較差（alveolar-arterial oxygen gradient）alveolar-arterial oxygen gradient（A–a較差） はPaO₂が保たれている段階でも先に開くため、低酸素血症が明らかでない早期例を拾う指標になる。

重症度

重症度は室内気 room air 室内気（room air） room air（室内気） の PaO₂ で4段階に分ける¹。

鑑別

疫学と治療

• 有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は進行した肝硬変・門脈圧亢進症portal hypertension 門脈圧亢進症（portal hypertension）portal hypertension（門脈圧亢進症） の患者で10〜30%、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） 候補では15〜20%（最大30%）とされる¹。メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） では、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） 評価中の肝硬変患者で17.2%、門脈圧亢進症portal hypertension 門脈圧亢進症（portal hypertension）portal hypertension（門脈圧亢進症） 患者で26.1%と統合されている³。肝肺症候群hepatopulmonary syndrome 肝肺症候群（hepatopulmonary syndrome）hepatopulmonary syndrome（肝肺症候群） があると死亡リスクは2倍を超える²。
• ⭐ 根治は肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） のみである。 酸素投与や薬物療法は症状を和らげるにとどまり、確立した薬物療法は存在しない。ノルフロキサシンnorfloxacin ノルフロキサシン（norfloxacin）norfloxacin（ノルフロキサシン） やメチレンブルー methylene blue メチレンブルー（methylene blue） methylene blue（メチレンブルー） は動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） の段階で、大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） なヒト試験を欠く²。
• 重症度は移植の優先度に反映される。 低酸素血症が進んだ患者にMELD例外点数 MELD exception points 例外点数（MELD exception points） MELD exception points（例外点数） を与える運用が導入され、それが移植後生存の改善につながった²。現行のMELD例外規定のもとでの待機 elective 待機（elective） elective（待機） 期間中死亡率は13.1%と報告されている³。
• 移植後の成績は良い。 移植後生存は肝肺症候群 hepatopulmonary syndrome 肝肺症候群（hepatopulmonary syndrome） hepatopulmonary syndrome（肝肺症候群） のない患者と同等で、MELD時代の前向き研究における1年生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 93.9%・5年生存率92.9%（登録研究registry study 登録研究（registry study）registry study（登録研究） ではそれぞれ83.8%・76%）と報告される。肝肺症候群hepatopulmonary syndrome 肝肺症候群（hepatopulmonary syndrome）hepatopulmonary syndrome（肝肺症候群） は移植後6か月で90.1%が消失し、評価されたすべての患者で1年以内に完全に消失した³。肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） は基礎の重症度によらず5年生存率を3倍にするとされる²。
• ⚠️ ただし最重症例は別扱いが要る。 移植前のPaO₂が低いほど移植後生存は不良で、とくに最重症型で顕著であった³。「移植すれば治る」を根拠に紹介を遅らせない。
• 肝硬変・門脈圧亢進症portal hypertension 門脈圧亢進症（portal hypertension）portal hypertension（門脈圧亢進症） の患者で説明のつかない低酸素血症や体位性の呼吸困難を見たら、移植評価の一部として能動的に探す。

まとめ

• 肝肺症候群hepatopulmonary syndrome 肝肺症候群（hepatopulmonary syndrome）hepatopulmonary syndrome（肝肺症候群） は門脈圧亢進を伴う慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） に生じる肺内血管拡張 intrapulmonary vascular dilatation 肺内血管拡張（intrapulmonary vascular dilatation） intrapulmonary vascular dilatation（肺内血管拡張） による低酸素血症で、進行した肝硬変の10〜30%にみられる。
• 入口は立位で悪化し臥位で軽快する扁平呼吸 platypnea 扁平呼吸（platypnea） platypnea（扁平呼吸） と、起立時にPaO₂が5%超または4 mmHg超低下する起立性低酸素血症 orthodeoxia 起立性低酸素血症（orthodeoxia） orthodeoxia（起立性低酸素血症） であり、臥位で悪化する起座呼吸 orthopnea 起座呼吸（orthopnea） orthopnea（起座呼吸） とは逆向きである。
• 診断は①門脈圧亢進を伴う慢性肝疾患 chronic liver disease慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患）、②PaO₂ 80 mmHg未満またはA–a較差 alveolar-arterial oxygen gradient A–a較差（alveolar-arterial oxygen gradient） alveolar-arterial oxygen gradient（A–a較差） の開大、③造影心エコー contrast echocardiography 造影心エコー（contrast echocardiography） contrast echocardiography（造影心エコー） による肺内血管拡張 intrapulmonary vascular dilatation 肺内血管拡張（intrapulmonary vascular dilatation） intrapulmonary vascular dilatation（肺内血管拡張） の証明、④他の原因の除外、の4項目による。
• 造影心エコーcontrast echocardiography 造影心エコー（contrast echocardiography）contrast echocardiography（造影心エコー） でマイクロバブル microbubble マイクロバブル（microbubble） microbubble（マイクロバブル） が3〜6心拍後に左房へ現れれば肺内シャント intrapulmonary shunt 肺内シャント（intrapulmonary shunt） intrapulmonary shunt（肺内シャント） で、より早く現れる心内右左シャント intracardiac right-to-left shunt 心内右左シャント（intracardiac right-to-left shunt） intracardiac right-to-left shunt（心内右左シャント） と区別する。
• 病態は肺内血管の「拡張」であってシャント孔ではないため、酸素投与に反応しうる。ただし対症療法にすぎない。
• 根治は肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） のみで、重症度がMELD例外点数 MELD exception points 例外点数（MELD exception points） MELD exception points（例外点数） として移植の優先度に反映される。移植後6か月で90.1%が消失するが、移植前のPaO₂が低い最重症例では移植後生存が不良である。