肝類洞閉塞症候群

🧠 全体像：肝類洞閉塞症候群 hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD) 肝類洞閉塞症候群（hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)） hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)（肝類洞閉塞症候群） は「肝静脈hepatic vein 肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈） が詰まる病気」ではなく、類洞sinusoids 類洞（sinusoids）sinusoids（類洞） の内皮細胞が薬剤の毒性代謝物 toxic metabolite 毒性代謝物（toxic metabolite） toxic metabolite（毒性代謝物） で剥がれ落ちる病気である。名前が肝中心静脈閉塞症 hepatic veno-occlusive disease (VOD) 肝中心静脈閉塞症（hepatic veno-occlusive disease (VOD)） hepatic veno-occlusive disease (VOD)（肝中心静脈閉塞症） （VOD）から類洞閉塞症候群 sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD) 類洞閉塞症候群（sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)） sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)（類洞閉塞症候群） （SOS）へ置き換わってきたのはこの一点を反映しており、閉塞の起点が静脈本幹ではなく類洞 sinusoids 類洞（sinusoids） sinusoids（類洞） にあることを掴むと、①造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） の前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） 直後という発症時期、②体重増加・有痛性肝腫大painful hepatomegaly有痛性肝腫大（painful hepatomegaly）painful hepatomegaly（有痛性肝腫大）・黄疸という「後類洞性門脈圧亢進post-sinusoidal portal hypertension後類洞性門脈圧亢進（post-sinusoidal portal hypertension）post-sinusoidal portal hypertension（後類洞性門脈圧亢進）」の三徴、③超音波での門脈血流 portal blood flow 門脈血流（portal blood flow） portal blood flow（門脈血流） の逆流、④抗凝固ではなく内皮を守るデフィブロチドdefibrotideデフィブロチド（defibrotide）defibrotide（デフィブロチド）が重症例で有効性の証明された唯一の薬剤であること、がすべて一本の線でつながる。

名称の変遷が意味すること

古くは終末肝静脈 hepatic vein 肝静脈（hepatic vein） hepatic vein（肝静脈） 枝の閉塞像から肝中心静脈閉塞症veno-occlusive disease, VOD肝中心静脈閉塞症（veno-occlusive disease, VOD）veno-occlusive disease, VOD（肝中心静脈閉塞症）と呼ばれてきた。その後、傷害の起点が肝静脈 hepatic vein 肝静脈（hepatic vein） hepatic vein（肝静脈） そのものではなく肝腺房hepatic acinus肝腺房（hepatic acinus）hepatic acinus（肝腺房） zone 3 の類洞内皮細胞 sinusoidal endothelial cell類洞内皮細胞（sinusoidal endothelial cell） sinusoidal endothelial cell（類洞内皮細胞）であることが明らかになり、類洞閉塞症候群sinusoidal obstruction syndrome, SOS類洞閉塞症候群（sinusoidal obstruction syndrome, SOS）sinusoidal obstruction syndrome, SOS（類洞閉塞症候群）という呼称が広まった。現在も両呼称は併用され、文献では SOS/VOD と併記されることが多い¹。

病態

前処置レジメンconditioning regimen 前処置レジメン（conditioning regimen）conditioning regimen（前処置レジメン） が生む毒性代謝物 toxic metabolite 毒性代謝物（toxic metabolite） toxic metabolite（毒性代謝物） が zone 3 の類洞内皮細胞 sinusoidal endothelial cell 類洞内皮細胞（sinusoidal endothelial cell） sinusoidal endothelial cell（類洞内皮細胞） と肝細胞を傷害する。活性化した内皮細胞は丸くなって類洞 sinusoids 類洞（sinusoids） sinusoids（類洞） バリアに間隙を作り、そこから赤血球・白血球・細胞残渣cellular debris 細胞残渣（cellular debris）cellular debris（細胞残渣） が内皮下 subendothelial 内皮下（subendothelial） subendothelial（内皮下） の Disse 腔へ入り込んで内皮の裏打ちを剥離させる。剥がれた内皮片と細胞残渣 cellular debris 細胞残渣（cellular debris） cellular debris（細胞残渣） が下流へ流れて静脈内 intravenous 静脈内（intravenous） intravenous（静脈内） 腔を進行性に狭め、類洞sinusoids 類洞（sinusoids）sinusoids（類洞） からの流出が減った結果として後類洞性postsinusoidal 後類洞性（postsinusoidal）postsinusoidal（後類洞性） の門脈圧亢進が成立する¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conditioning'>前処置</span>（大量<span class='jp-term jp-term-diagram' title='busulfan'>ブスルファン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total body irradiation'>全身照射</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>など）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxic metabolite'>毒性代謝物</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic acinus'>肝腺房</span>zone 3の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sinusoidal endothelial cell'>類洞内皮細胞</span>と肝細胞を傷害"]
    B --> C["内皮細胞が丸くなり<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sinusoids'>類洞</span>バリアに間隙ができる"]
    C --> D["赤血球・白血球・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cellular debris'>細胞残渣</span>が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='space of Disse'>Disse腔</span>へ入り内皮の裏打ちを剥離"]
    D --> E["剥離片が下流の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravenous'>静脈内</span>腔を狭め<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sinusoids'>類洞</span>からの流出が減少"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='post-sinusoidal portal hypertension'>後類洞性門脈圧亢進</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluid retention'>体液貯留</span>・体重増加・腹水"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='painful hepatomegaly'>有痛性肝腫大</span>"]
    B --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular injury'>肝細胞障害</span><br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hyperbilirubinemia'>高ビリルビン血症</span>・黄疸"]
    G --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='third space'>第三腔</span>への体液移動による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma volume depletion'>循環血漿量減少</span><br>→ 腎障害"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple organ failure (MOF)'>多臓器不全</span>（腎・肺・中枢神経）"]

⭐ 「肝静脈hepatic vein 肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈） が詰まる」バッド・キアリ症候群 Budd-Chiari syndrome バッド・キアリ症候群（Budd-Chiari syndrome） Budd-Chiari syndrome（バッド・キアリ症候群） と、「類洞sinusoids 類洞（sinusoids）sinusoids（類洞） が潰れる」肝類洞閉塞症候群 hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD) 肝類洞閉塞症候群（hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)） hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)（肝類洞閉塞症候群） は、同じ流出路障害でも障害の階層が違う。 バッド・キアリ症候群Budd-Chiari syndrome バッド・キアリ症候群（Budd-Chiari syndrome）Budd-Chiari syndrome（バッド・キアリ症候群） は肝静脈 hepatic vein 肝静脈（hepatic vein） hepatic vein（肝静脈） 本幹〜下大静脈の血栓症であり抗凝固が治療の基盤になるが、肝類洞閉塞症候群hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD) 肝類洞閉塞症候群（hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)）hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)（肝類洞閉塞症候群） は内皮傷害 endothelial injury 内皮傷害（endothelial injury） endothelial injury（内皮傷害） が起点なので抗凝固では対処できない。

発症状況と危険因子

⭐ 典型は造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） の前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） 直後で、通常は移植後3週間以内に発症するが、15〜20%はそれより遅れて発症する¹。

💡 経口ブスルファン busulfan ブスルファン（busulfan） busulfan（ブスルファン） より静注ブスルファン busulfan ブスルファン（busulfan） busulfan（ブスルファン） のほうが発症リスクが低い。 薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） が予測しやすく血中濃度の監視ができるためで、投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） の選択そのものが予防策 preventive measures 予防策（preventive measures） preventive measures（予防策） になる¹。

小児では発症状況が成人と異なり（血球貪食性リンパ組織球症hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH血球貪食性リンパ組織球症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH（血球貪食性リンパ組織球症）・大理石骨病osteopetrosis大理石骨病（osteopetrosis）osteopetrosis（大理石骨病）・重症型サラセミア Thalassemiasサラセミア（Thalassemias） Thalassemias（サラセミア）、神経芽腫Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫） に対する自家移植 autograft自家移植（autograft） autograft（自家移植）、2歳未満の低年齢・低体重underweight 低体重（underweight）underweight（低体重） など）、診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） も別に定められている。

診断

古典的な Seattle 基準と Baltimore 基準の最大の違いは高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia 高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） を必須とするかにあり、Baltimore 基準は必須とする。欧州造血細胞移植 hematopoietic cell transplantation 造血細胞移植（hematopoietic cell transplantation） hematopoietic cell transplantation（造血細胞移植） 学会（EBMT）が2016年に示した成人の改訂基準は、この点を発症時期で分けた¹。

⚠️ 遅発型late onset 遅発型（late onset）late onset（遅発型） でビリルビンを待つと診断が遅れる。 成人の古典的な症例では黄疸を欠くことはまれだが、遅れて発症する例では体重増加と腹水だけで経過することがあり、旧来の基準ではそこに当てはまらなかった。強度減弱前処置reduced-intensity conditioning 強度減弱前処置（reduced-intensity conditioning）reduced-intensity conditioning（強度減弱前処置） や代替ドナーの普及によって遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） が増えたことが、この改訂の直接の動機である¹。

• 経頸静脈的な肝静脈圧較差 hepatic venous pressure gradient 肝静脈圧較差（hepatic venous pressure gradient） hepatic venous pressure gradient（肝静脈圧較差） の測定が診断確定の最も正確な方法だが、侵襲的で実施できる施設が限られる。同じ経路で行う経頸静脈的肝生検 transjugular liver biopsy 経頸静脈的肝生検（transjugular liver biopsy） transjugular liver biopsy（経頸静脈的肝生検） の組織所見が診断の gold standard であるが、必須ではない¹。
• 超音波所見は非特異的で、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）・脾腫・胆嚢壁肥厚gallbladder wall thickening胆嚢壁肥厚（gallbladder wall thickening）gallbladder wall thickening（胆嚢壁肥厚）・腹水が挙がる。このうち門脈血流portal blood flow 門脈血流（portal blood flow）portal blood flow（門脈血流） の速度低下・逆流は比較的特異度が高いものの、経過の後半で出現するため早期診断 early diagnosis 早期診断（early diagnosis） early diagnosis（早期診断） には向かない。画像の役割は主として他疾患の除外にとどまり、日々の診察と体重測定こそが監視の中心である¹。
• 血小板輸血platelet transfusion 血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血） の効果が乏しい血小板減少は高頻度に観察されるが、前処置conditioning 前処置（conditioning）conditioning（前処置） 後の汎血球減少 pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少） 期には評価しにくく特異度も低いため、診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） には採用されなかった¹。
• 生物学的指標（PAI-1PAI-1（plasminogen activator inhibitor-1）、プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）、von Willebrand因子von Willebrand factor (vWF) von Willebrand因子（von Willebrand factor (vWF)）von Willebrand factor (vWF)（von Willebrand因子） など）は研究段階にとどまり、日常診療で用いられるものはない¹。

重症度の評価

EBMT の重症度分類 severity classification 重症度分類（severity classification） severity classification（重症度分類） は、ビリルビンの値、48時間でのビリルビン倍加、トランスアミナーゼtransaminasesトランスアミナーゼ（transaminases）transaminases（トランスアミナーゼ）、体重増加、腎機能、症状が現れてから診断に至るまでの速さという6つの軸で mild・moderate・severe・very severe・死亡の5段階に分ける。押さえるべき考え方は次の3点である¹。

• 値だけでなく速さを見る。 ビリルビンが3から6 mg/dLへ48時間で倍加すれば、同じ値へ緩やかに達した例より重症と扱う。体重増加は5%超で moderate〜severe、10%超で very severe に相当する。
• 多臓器不全multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） があれば一律に very severe。 ここでの腎不全は移植時の2倍以上のクレアチニン値・クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 50%以下・透析、肺不全は室内気 room air 室内気（room air） room air（室内気） で酸素飽和度 O₂ saturation 酸素飽和度（O₂ saturation） O₂ saturation（酸素飽和度） 90%以下や陽圧換気 positive-pressure ventilation 陽圧換気（positive-pressure ventilation） positive-pressure ventilation（陽圧換気） の必要、中枢神経不全は他に説明のつかない錯乱 confusion錯乱（confusion） confusion（錯乱）・傾眠・せん妄と定義される。
• 危険因子が2つ以上あれば一段階引き上げる（mild → moderate、moderate → severe）。早期介入early intervention 早期介入（early intervention）early intervention（早期介入） の機会を逃さないための操作である。

鑑別

移植後の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） には他の原因も多く、病歴・随伴症状・検査で除外する。併存しうる点に注意する¹。

予防と治療

flowchart TD
    A["移植前に危険因子を数え上げる"] --> B["経口<span class='jp-term jp-term-diagram' title='busulfan'>ブスルファン</span>を避け静注へ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='conditioning'>前処置</span>強度を再検討"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conditioning'>前処置</span>開始からday+90まで<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ursodeoxycholic acid'>ウルソデオキシコール酸</span>"]
    C --> D["毎日の体重測定・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)'>腹囲</span>・肝の触診で監視"]
    D --> E{"EBMT基準を満たすか"}
    E -->|"満たす／severe以上が疑われる"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='defibrotide'>デフィブロチド</span>25 mg/kg/日を開始"]
    E -->|"軽症"| G["利尿薬による体液管理と支持療法<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatotoxic drug'>肝毒性薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nephrotoxic drug'>腎毒性薬</span>を整理"]
    F --> H["体液管理・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kidney replacement therapy, KRT'>腎代替療法</span>・呼吸管理を並行"]
    G --> D

• 予防の柱はウルソデオキシコール酸ursodeoxycholic acidウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid）ursodeoxycholic acid（ウルソデオキシコール酸）で、前処置conditioning 前処置（conditioning）conditioning（前処置） 開始から移植後90日まで投与することが推奨される。単独予防の無作為化試験を統合すると発症の相対危険度 relative risk 相対危険度（relative risk） relative risk（相対危険度） が0.34（95%信頼区間0.17〜0.66）に低下した²。
• ⚠️ ヘパリンによる予防は行わない。 未分画ヘパリンunfractionated heparin (UFH)未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)）unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン）・低分子ヘパリンlow molecular weight heparin (LMWH) 低分子ヘパリン（low molecular weight heparin (LMWH)）low molecular weight heparin (LMWH)（低分子ヘパリン） の予防投与は、メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） で発症リスクを有意に下げず（プール相対危険度 relative risk 相対危険度（relative risk） relative risk（相対危険度） 0.90、95%信頼区間0.62〜1.29）、出血の報告もある。アンチトロンビンantithrombinアンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン）・プロスタグランジンE1prostaglandin E1プロスタグランジンE1（prostaglandin E1）prostaglandin E1（プロスタグランジンE1）・ペントキシフィリンpentoxifylline ペントキシフィリン（pentoxifylline）pentoxifylline（ペントキシフィリン） も予防に推奨されない²。
• 重症・最重症の症例で治療の有効性が証明された唯一の薬剤がデフィブロチド defibrotideデフィブロチド（defibrotide） defibrotide（デフィブロチド）である²。⚠️ 「唯一の有効薬」という言い方は出典の限定 severe/very severe 限定（severe/very severe） severe/very severe（限定） を落としやすい——軽症例での有効性が示されているわけではない。ポリデオキシリボヌクレオチドpolydeoxyribonucleotide ポリデオキシリボヌクレオチド（polydeoxyribonucleotide）polydeoxyribonucleotide（ポリデオキシリボヌクレオチド） の混合物で、微小血管レベルで内皮細胞を保護し、血栓・線溶のバランスを回復させると考えられている²。多臓器不全multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） を伴う重症例102例を対象とした第3相試験では、25 mg/kg/日の投与により移植後100日生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が38.2%（歴史的対照historical control 歴史的対照（historical control）historical control（歴史的対照） 25.0%、傾向スコアpropensity score 傾向スコア（propensity score）propensity score（傾向スコア） 調整解析でP=.0109）、100日時点の完全奏効率 complete response rate 完全奏効率（complete response rate） complete response rate（完全奏効率） が25.5%（対照12.5%、P=.0160）と、いずれも有意に改善した。出血性有害事象の頻度は対照群と同程度であった³。
• ⚠️ 高用量メチルプレドニゾロン methylprednisolone メチルプレドニゾロン（methylprednisolone） methylprednisolone（メチルプレドニゾロン） 単独を一次治療として長期に用いない。 データが乏しく用量も定まっておらず、高用量ステロイドに伴う感染症の危険が上回る²。
• 支持療法として、体液バランスの管理（利尿薬、塩分・輸液の制限）、腎機能・呼吸状態の監視、肝毒性・腎毒性のある併用薬の整理を並行して行う。

⭐ 早期発見が治療そのものを規定する。 旧基準では多臓器不全 multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)） multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） という「取り返しのつかない段階」に達しないと重症と判定できなかった。有効な薬剤がある現在、監視の目的は臓器障害が固定する前に治療を始めることへ移っている¹。

まとめ

• 肝類洞閉塞症候群hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD) 肝類洞閉塞症候群（hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)）hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)（肝類洞閉塞症候群） （旧称：肝中心静脈閉塞症 hepatic veno-occlusive disease (VOD)肝中心静脈閉塞症（hepatic veno-occlusive disease (VOD)） hepatic veno-occlusive disease (VOD)（肝中心静脈閉塞症）、VOD）は、前処置conditioning 前処置（conditioning）conditioning（前処置） の毒性代謝物 toxic metabolite 毒性代謝物（toxic metabolite） toxic metabolite（毒性代謝物） が肝腺房 hepatic acinus肝腺房（hepatic acinus） hepatic acinus（肝腺房） zone 3 の類洞内皮細胞 sinusoidal endothelial cell 類洞内皮細胞（sinusoidal endothelial cell） sinusoidal endothelial cell（類洞内皮細胞） を傷害し、剥離した内皮が流出路を狭めて後類洞性門脈圧亢進 post-sinusoidal portal hypertension 後類洞性門脈圧亢進（post-sinusoidal portal hypertension） post-sinusoidal portal hypertension（後類洞性門脈圧亢進） を来す病態である。
• 典型は造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） 後3週間以内の発症だが、15〜20%は遅れて発症する。体重増加・有痛性肝腫大painful hepatomegaly有痛性肝腫大（painful hepatomegaly）painful hepatomegaly（有痛性肝腫大）・黄疸が三徴で、進行すると腹水・腎障害・多臓器不全multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） に至り、最重症型の死亡率は80%を超える。
• EBMT の2016年成人基準は、21日以内の古典的発症には高ビリルビン血症 Hyperbilirubinemia 高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia） Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） を必須とする Baltimore 基準を維持する一方、21日を超える遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） ではビリルビン上昇bilirubin elevation ビリルビン上昇（bilirubin elevation）bilirubin elevation（ビリルビン上昇） を必須とせず、血行動態または超音波の裏づけを必須とした。
• 超音波の門脈血流 portal blood flow 門脈血流（portal blood flow） portal blood flow（門脈血流） 逆流は特異度が高いが出現が遅く、診断の主軸は毎日の体重測定と診察である。血小板輸血platelet transfusion 血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血） に反応しない血小板減少は高頻度だが診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） には入らない。
• 予防はウルソデオキシコール酸 ursodeoxycholic acid ウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid） ursodeoxycholic acid（ウルソデオキシコール酸） を前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） 開始から day+90 まで。ヘパリンによる予防は行わない。重症・最重症例で治療の有効性が証明された唯一の薬剤はデフィブロチド defibrotide デフィブロチド（defibrotide） defibrotide（デフィブロチド） （25 mg/kg/日）である。