デフィブロチド

🧠 全体像：デフィブロチド defibrotide デフィブロチド（defibrotide） defibrotide（デフィブロチド） は単一の分子ではない。⭐ ブタ腸管組織から得られる、主として一本鎖のポリデオキシリボヌクレオチド polydeoxyribonucleotide ポリデオキシリボヌクレオチド（polydeoxyribonucleotide） polydeoxyribonucleotide（ポリデオキシリボヌクレオチド） の多分散混合物 polydisperse mixture多分散混合物（polydisperse mixture） polydisperse mixture（多分散混合物）（重量平均分子量weight-average molecular weight 重量平均分子量（weight-average molecular weight）weight-average molecular weight（重量平均分子量） 14〜19 kDa）であり、「有効成分active ingredient 有効成分（active ingredient）active ingredient（有効成分） の構造式が1つに描けない薬」である¹。⚠️ 作用機序も完全には解明されていない——添付文書自身が「not been fully elucidated」と書き、国際専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） グループも「なお活発な研究対象」としたうえで、内皮細胞の保護と血栓・線溶バランスの回復という2要素からなると整理している²。それでも肝類洞閉塞症候群hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)肝類洞閉塞症候群（hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)）hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)（肝類洞閉塞症候群）では、⭐ 重症・最重症の治療で有効性が証明された唯一の薬剤である²。⚠️ 主な有害事象は出血で、全身性の抗凝固薬・線溶薬Thrombolytics 線溶薬（Thrombolytics）Thrombolytics（線溶薬） との併用は禁忌である¹。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「抗凝固ではなく内皮を守る」という発想が、この薬をこの疾患に結び付けている。 肝類洞閉塞症候群hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD) 肝類洞閉塞症候群（hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)）hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)（肝類洞閉塞症候群） は前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） の毒性代謝物 toxic metabolite 毒性代謝物（toxic metabolite） toxic metabolite（毒性代謝物） で類洞内皮細胞 sinusoidal endothelial cell 類洞内皮細胞（sinusoidal endothelial cell） sinusoidal endothelial cell（類洞内皮細胞） が剥がれ落ちる病態であり、抗凝固薬で止められる種類の血栓症ではない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conditioning'>前処置</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxic metabolite'>毒性代謝物</span>が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sinusoidal endothelial cell'>類洞内皮細胞</span>を傷害"] --> B["内皮の活性化と剥離<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor'>vWF</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasminogen activator inhibitor-1'>PAI-1</span>の発現増加"]
    B --> C["微小循環レベルの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombus formation'>血栓形成</span>と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sinusoids'>類洞</span>の閉塞"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='defibrotide'>デフィブロチド</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polydeoxyribonucleotide'>ポリデオキシリボヌクレオチド</span>の混合物）"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue plasminogen activator'>tPA</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombomodulin'>トロンボモジュリン</span>の発現を増やす"| E["内皮を介する線溶が高まる"]
    D -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor'>vWF</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasminogen activator inhibitor-1'>PAI-1</span>の発現を減らす"| F["内皮の活性化が抑えられる"]
    D -.->|"化学療法・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum starvation'>血清飢餓</span>・灌流による<br>傷害から内皮を保護"| G["内皮細胞そのものが守られる"]
    E --> H["血栓・線溶バランスが回復する"]
    F --> H
    G --> H

💡 標的は血栓ではなく内皮である。 in vitroではプラスミン plasmin プラスミン（plasmin） plasmin（プラスミン） によるフィブリン分解を促進する作用も示されるが¹、臨床での位置づけは「血栓溶解薬Thrombolytics血栓溶解薬（Thrombolytics）Thrombolytics（血栓溶解薬）」ではなく内皮保護薬endothelial protective agent内皮保護薬（endothelial protective agent）endothelial protective agent（内皮保護薬）に近い。⚠️ ただしPAI-1を薬力学的 pharmacodynamic 薬力学的（pharmacodynamic） pharmacodynamic（薬力学的） マーカーとする探索的解析では、完全奏効complete response, CR 完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効） 例・100日生存例でベースラインより低下する傾向はあったものの統計学的有意には至らなかった¹。機序が完全には詰め切れていないことの一例である。

薬物動態

適応

⚠️ 日本と米国で適応の範囲が違う。

⭐ 有効性の根拠：多臓器不全 multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)） multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） を伴う重症例102例に25 mg/kg/日を投与した第3相試験で、移植後100日生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が38.2%対歴史的対照 historical control 歴史的対照（historical control） historical control（歴史的対照） 25%（推定差23%、95.1%CI 5.2〜40.8、傾向スコアpropensity score 傾向スコア（propensity score）propensity score（傾向スコア） 調整解析でP=.0109）、100日時点の完全奏効率 complete response rate 完全奏効率（complete response rate） complete response rate（完全奏効率） が25.5%対12.5%（P=.0160）であった⁴。添付文書は3試験の100日生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） を38%・44%・45%と示し、本剤以外の介入を受けた同様の患者の期待生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） を21〜31%としている¹。

💡 なぜ歴史的対照 historical control 歴史的対照（historical control） historical control（歴史的対照） なのか。 無治療の多臓器不全 multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)） multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） 合併VOD/SOSの死亡率が80%を超えるため、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） や支持療法のみへの無作為割付け random allocation 無作為割付け（random allocation） random allocation（無作為割付け） が倫理的に不可能だった。6867例の診療録から盲検下の独立レビュアーが対照32例を選ぶという方法が採られ、著者らはこれを高死亡率の希少疾患 rare diseases 希少疾患（rare diseases） rare diseases（希少疾患） に対する新しい第3相評価の手法と位置づけている⁴。⚠️ 無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） ではないという限界は残る。

用法・用量

6.25 mg/kgを6時間ごと（＝25 mg/kg/日）、1回2時間かけて点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） する。¹³

• 体重は前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） 前の値を用いる¹。
• 最低21日間投与し、21日で徴候・症状が消えていなければ消失するまで、最長60日まで続ける¹。
• 投与前に、臨床的に問題となる出血がないことと、昇圧薬vasopressor 昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬） が1剤以下で血行動態が安定していることを確認する¹。
• 0.2ミクロンのインラインフィルタ in-line filter インラインフィルタ（in-line filter） in-line filter（インラインフィルタ） を用い、投与直前・直後にラインを5%ブドウ糖液または生理食塩液 saline 生理食塩液（saline） saline（生理食塩液） でフラッシュする。⚠️ 同一ラインで他の静注薬と同時投与しない¹。

禁忌・注意

⚠️⚠️ 出血が最大の問題である。

• 禁忌（米国）：⚠️ 全身性の抗凝固薬または線溶薬 Thrombolytics 線溶薬（Thrombolytics） Thrombolytics（線溶薬） との併用、本剤・添加物excipient (additive) 添加物（excipient (additive)）excipient (additive)（添加物） への過敏症¹
• 禁忌（日本）：過敏症の既往、⚠️ 出血している患者（脳出血cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)脳出血（cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)）cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)（脳出血）、肺出血pulmonary hemorrhage肺出血（pulmonary hemorrhage）pulmonary hemorrhage（肺出血）、血胸Hemothorax 血胸（Hemothorax）Hemothorax（血胸） 等）、⚠️ 血栓溶解剤thrombolytic agent 血栓溶解剤（thrombolytic agent）thrombolytic agent（血栓溶解剤） を投与中の患者³
• ⚠️ 「併用注意」ではなく「禁忌」である。 ヘパリンやアルテプラーゼalteplaseアルテプラーゼ（alteplase）alteplase（アルテプラーゼ）の作用を増強するため、開始前に抗凝固薬・線溶薬Thrombolytics 線溶薬（Thrombolytics）Thrombolytics（線溶薬） を中止し、抗凝固作用が消えるまで開始を遅らせることを考慮する（中心静脈カテーテルの維持・再開通recanalization 再開通（recanalization）recanalization（再開通） に使う分は除く）¹。
• ⚠️⚠️ 中和薬reversal agent 中和薬（reversal agent）reversal agent（中和薬） が存在しない。 線溶促進作用に対する既知のリバース薬はなく、観血的処置invasive procedure 観血的処置（invasive procedure）invasive procedure（観血的処置） の少なくとも2時間前に投与を中止し、処置に伴う出血リスクが解消してから再開する¹。
• 出血時の対応：持続する・重篤な・生命を脅かしうる出血では休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） し、原因を治療して支持療法を行う。止血して血行動態が安定すれば同量・同容量で再開を検討する。⚠️ 重大な出血を繰り返した場合は恒久的に中止する¹。
• ⚠️ 過敏症反応が2%未満に生じる（皮疹・蕁麻疹・血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫））。⚠️ 既に本剤の投与歴がある患者でアナフィラキシーが1例報告されている——再投与時にとくに注意する。重度・生命を脅かす反応が起きたら恒久的に中止する¹。日本の電子添文もショック・アナフィラキシーを重大な副作用に挙げている³。

副作用

176例（年齢中央値25歳、生後1か月〜72歳）での成績¹。

⚠️ 何らかの型・グレードの出血は104例（59%）に生じ、うち35例（20%）がGrade 4-5であった¹。恒久的中止に至った副作用は情報のある102例中35例（34%）で、内訳は肺胞出血5例、肺出血pulmonary hemorrhage肺出血（pulmonary hemorrhage）pulmonary hemorrhage（肺出血）・低血圧・カテーテル刺入部出血catheter insertion site bleedingカテーテル刺入部出血（catheter insertion site bleeding）catheter insertion site bleeding（カテーテル刺入部出血）・多臓器不全multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） が各3例、脳出血cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)脳出血（cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)）cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)（脳出血）・敗血症が各2例である¹。

💡 第3相試験では、出血性有害事象の頻度は歴史的対照 historical control 歴史的対照（historical control） historical control（歴史的対照） と同程度であった（肺胞出血11.8%対15.6%、消化管出血7.8%対9.4%）⁴。⭐ 出血の多くは薬ではなく背景の病態（重症VOD/SOSと移植後の血小板減少）によると読むのが妥当で、「デフィブロチドdefibrotide デフィブロチド（defibrotide）defibrotide（デフィブロチド） を使うと出血が増える」と単純に暗記しない。ただし薬剤側の寄与を否定するデータでもなく、監視は必須である。

まとめ

• ⭐ 単一分子ではなく、ブタ腸管由来のポリデオキシリボヌクレオチド polydeoxyribonucleotide ポリデオキシリボヌクレオチド（polydeoxyribonucleotide） polydeoxyribonucleotide（ポリデオキシリボヌクレオチド） （主に一本鎖）の多分散混合物 polydisperse mixture多分散混合物（polydisperse mixture） polydisperse mixture（多分散混合物）（重量平均分子量weight-average molecular weight 重量平均分子量（weight-average molecular weight）weight-average molecular weight（重量平均分子量） 14〜19 kDa）。
• ⚠️ 作用機序は完全には解明されていない。 内皮細胞の保護と血栓・線溶バランスの回復という2要素からなると整理され、tPA・トロンボモジュリンthrombomodulin トロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン） の発現増加とvWF・PAI-1の発現低下が示されている。
• 肝類洞閉塞症候群hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)肝類洞閉塞症候群（hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)）hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)（肝類洞閉塞症候群）で重症・最重症に対して有効性が証明された唯一の薬剤。 第3相試験で100日生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 38.2%対歴史的対照 historical control 歴史的対照（historical control） historical control（歴史的対照） 25%。⚠️ 無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） ではない。
• 6.25 mg/kgを6時間ごと（25 mg/kg/日）、2時間かけて点滴 intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）、最低21日間（最長60日）。
• ⚠️ 主な有害事象は出血（何らかの出血が59%、Grade 4-5が20%）と低血圧。⚠️ 全身性の抗凝固薬・線溶薬Thrombolytics 線溶薬（Thrombolytics）Thrombolytics（線溶薬） との併用は禁忌で、⚠️ 中和薬reversal agent 中和薬（reversal agent）reversal agent（中和薬） がないため観血的処置 invasive procedure 観血的処置（invasive procedure） invasive procedure（観血的処置） の2時間以上前に中止する。
• 日本では2019年9月に「肝類洞閉塞症候群hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD) 肝類洞閉塞症候群（hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)）hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)（肝類洞閉塞症候群） （肝中心静脈閉塞症hepatic veno-occlusive disease (VOD)肝中心静脈閉塞症（hepatic veno-occlusive disease (VOD)）hepatic veno-occlusive disease (VOD)（肝中心静脈閉塞症））」の適応で販売開始。⚠️ 米国と違い、腎・肺機能障害の併存は適応の要件になっていない。