ヘパリン

🧠 全体像：ヘパリン（未分画ヘパリンunfractionated heparin (UFH)未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)）unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン）、UFH）は抗凝固薬の中で唯一、アンチトロンビンantithrombin アンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン） (AT)を介してトロンビン(IIa)とXaの両方を阻害する非選択的な薬である。この非選択性の正体は「鎖長chain length鎖長（chain length）chain length（鎖長）」にある。長い糖鎖 glycan (sugar chain) 糖鎖（glycan (sugar chain)） glycan (sugar chain)（糖鎖） はATとトロンビンを同時に架橋できるためIIaも強く阻害するが、低分子量ヘパリンlow-molecular-weight heparin, LMWH 低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH）low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン） (LMWH)・フォンダパリヌクスfondaparinux フォンダパリヌクス（fondaparinux）fondaparinux（フォンダパリヌクス） は鎖が短くこの架橋ができず、Xa阻害だけが残る。ヘパリン系の分類はすべてこの一本の軸——「鎖長chain length 鎖長（chain length）chain length（鎖長） がIIaを阻害できるほど長いか」——から派生している。

薬効群の中での位置づけ

抗凝固薬は「どの凝固因子を、直接か間接か」で4系統＋拮抗薬に分かれる。ヘパリンはこの中で①間接阻害の起点にあたる。

⭐ ヘパリンとLMWHの使い分けは「速さと確実性」対「手軽さ」。 ヘパリンは半減期が数十分と短く用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が速い＋プロタミン protamine プロタミン（protamine） protamine（プロタミン） で確実に中和できるため、手術直前・腎不全・出血リスクが高い場面で選ばれる。LMWHは薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） が安定しモニタリング不要なため、外来・維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） の抗凝固の主力になる。

機序

flowchart TD
    A["ヘパリンが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antithrombin'>アンチトロンビン</span>(AT)に結合"] --> B["ATの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conformational'>立体構造</span>変化<br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serine protease'>セリンプロテアーゼ</span>阻害速度が数千倍に上昇"]
    B --> C["特異的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pentasaccharide sequence'>五糖配列</span>がXaを阻害<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chain length'>鎖長</span>を問わず起こる）"]
    A --> D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chain length'>鎖長</span>が18糖（約5400 Da）以上か"}
    D -->|"はい：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unfractionated heparin (UFH)'>未分画ヘパリン</span>"| E["ATとトロンビンの両方に<br>同時架橋できる"]
    D -->|"いいえ：LMWH・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fondaparinux'>フォンダパリヌクス</span>"| F["トロンビンを架橋できない"]
    E --> G["IIa（トロンビン）も強力に阻害"]
    F --> H["IIa阻害は弱い、または消失"]
    C --> I["Xa阻害（ヘパリン系すべてに共通）"]

💡 鎖長chain length 鎖長（chain length）chain length（鎖長） という一つの変数 variables 変数（variables） variables（変数） が、①間接阻害グループ内の枝分かれをすべて説明する。 未分画ヘパリンunfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)）unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） は長鎖でIIa・Xa両方を阻害し、LMWHは短鎖化でXa優位になり、フォンダパリヌクスfondaparinux フォンダパリヌクス（fondaparinux）fondaparinux（フォンダパリヌクス） は五糖配列 pentasaccharide sequence 五糖配列（pentasaccharide sequence） pentasaccharide sequence（五糖配列） だけを合成しているためXaしか阻害できない。

薬物動態

⭐ 非特異的結合aspecific binding 非特異的結合（aspecific binding）aspecific binding（非特異的結合） ＋用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） 半減期という非線形 non-linear 非線形（non-linear） non-linear（非線形） の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） こそ、ヘパリンにモニタリングが必須な理由。 LMWHは腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） 主体で線形の薬物動態 linear pharmacokinetics 線形の薬物動態（linear pharmacokinetics） linear pharmacokinetics（線形の薬物動態） を持つためモニタリング不要になる、という対比で覚える。

適応

⚠️ 脳静脈洞血栓症cerebral venous sinus thrombosis (CVT) 脳静脈洞血栓症（cerebral venous sinus thrombosis (CVT)）cerebral venous sinus thrombosis (CVT)（脳静脈洞血栓症） では、脳出血cerebral hemorrhage (cerebral bleeding) 脳出血（cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)）cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)（脳出血） を合併していてもヘパリンによる抗凝固を開始する。 抗凝固療法Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy）Anticoagulation therapy（抗凝固療法） の目的は血栓の進展を防ぎ、閉塞した静脈の再開通 recanalization 再開通（recanalization） recanalization（再開通） を促し、静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の再発を防ぐことにある¹。抗凝固療法Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy）Anticoagulation therapy（抗凝固療法） とプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） を比較した無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） 2件は、統計学的に有意ではないものの抗凝固でより良好な転帰を示し、脳出血cerebral hemorrhage (cerebral bleeding) 脳出血（cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)）cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)（脳出血） のある患者でもその安全性を示した²。⭐ 未分画ヘパリンunfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)）unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） と低分子量ヘパリン low-molecular-weight heparin, LMWH 低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH） low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン） の間で転帰の差は報告されていないが、欧州脳卒中機構（ESO）の指針は腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） のある患者、および緊急の中和が必要になりうる場面で未分画ヘパリン unfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)） unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） を優先するとしている²——本剤の「半減期が短く、プロタミンprotamine プロタミン（protamine）protamine（プロタミン） で確実に中和できる」という性質が、そのまま選択の理由になっている。

⚠️ 例外が1つある——VITT（ワクチン起因性免疫性血栓性血小板減少症 thrombocytopenia血小板減少症（thrombocytopenia） thrombocytopenia（血小板減少症））である。 アデノウイルスベクターadenoviral vector アデノウイルスベクター（adenoviral vector）adenoviral vector（アデノウイルスベクター） 型COVID-19COVID-19（coronavirus disease 2019）ワクチン接種後に脳静脈血栓症 cerebral venous thrombosis, CVT 脳静脈血栓症（cerebral venous thrombosis, CVT） cerebral venous thrombosis, CVT（脳静脈血栓症） と血小板減少をきたした場合、2024年のAHA科学的声明は「エビデンスは乏しいものの、自己免疫性のヘパリン起因性血小板減少症 heparin-induced thrombocytopenia, HIT ヘパリン起因性血小板減少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT） heparin-induced thrombocytopenia, HIT（ヘパリン起因性血小板減少症） との類似から」ヘパリン製剤を避け、免疫グロブリン大量静注high-dose intravenous immunoglobulin 免疫グロブリン大量静注（high-dose intravenous immunoglobulin）high-dose intravenous immunoglobulin（免疫グロブリン大量静注） （1 g/kgを2日間）とステロイドを投与するよう勧め、非ヘパリン抗凝固薬（アルガトロバンargatrobanアルガトロバン（argatroban）argatroban（アルガトロバン）、フォンダパリヌクスfondaparinuxフォンダパリヌクス（fondaparinux）fondaparinux（フォンダパリヌクス）など）またはDOACDOAC（direct oral anticoagulant）を用いて血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） が完全に回復してから経口抗凝固薬へ移行するとしている¹。⚠️ これをVITT以外の脳静脈洞血栓症 cerebral venous sinus thrombosis (CVT) 脳静脈洞血栓症（cerebral venous sinus thrombosis (CVT)） cerebral venous sinus thrombosis (CVT)（脳静脈洞血栓症） へ一般化しない。

⭐ 本剤には「抗凝固薬として使わない」用法が1つある——膀胱内注入 intravesical instillation 膀胱内注入（intravesical instillation） intravesical instillation（膀胱内注入） である。 米国AUAガイドラインは、DMSO・ヘパリン・リドカインlidocaineリドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン）の3剤をアルファalfa (alpha) アルファ（alfa (alpha)）alfa (alpha)（アルファ） ベット順に並べた（優劣は含意しない）膀胱内注入 intravesical instillation 膀胱内注入（intravesical instillation） intravesical instillation（膀胱内注入） 薬として推奨17に挙げ、推奨の強さはいずれも Option、本剤のエビデンスの質は Grade C としている³。10,000 IUを滅菌 sterilization 滅菌（sterilization） sterilization（滅菌） 水10 cm³に溶いて週3回・1時間保持を3か月続けた観察研究では56%が臨床的に有意な改善を報告し、25,000 IUを週2回とした研究では72.5%が軽快を報告した。アルカリ化alkalinization アルカリ化（alkalinization）alkalinization（アルカリ化） リドカイン lidocaine リドカイン（lidocaine） lidocaine（リドカイン） との併用は、単回注入12時間後で実薬 active drug (as opposed to placebo) 実薬（active drug (as opposed to placebo)） active drug (as opposed to placebo)（実薬） 50%対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 13%が奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） した無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） クロスオーバー試験 crossover trial クロスオーバー試験（crossover trial） crossover trial（クロスオーバー試験） がある³。

⚠️ ただし根拠は観察研究が主体で、プラセボ対照試験が無い。 同ガイドラインは In the absence of placebo-controlled trials, it is difficult know the balance between benefits and risks/burdens. と明記したうえで Option としている³。💡 効果の持続も長くない——週1回12週の注入で最終注入1か月後に90%が軽快を報告したが、6か月後には16.7%まで落ちている³。

用法・用量

治療量はIVボーラス bolus ボーラス（bolus） bolus（ボーラス） 60〜80 U/kgの後、12〜18 U/kg/hrで持続投与 repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing） repeated/continuous dosing（持続投与） し、aPTT（または抗Xa活性 anti-Xa activity抗Xa活性（anti-Xa activity） anti-Xa activity（抗Xa活性））でモニタリングしながら調整する。予防量は皮下注5,000単位を1日2〜3回。実際の用量・モニタリング目標は施設のノモグラム nomogramノモグラム（nomogram） nomogram（ノモグラム）・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：活動性の重大な出血、HIT（ヘパリン起因性血小板減少症heparin-induced thrombocytopenia, HITヘパリン起因性血小板減少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）heparin-induced thrombocytopenia, HIT（ヘパリン起因性血小板減少症））の既往、重度血小板減少症 thrombocytopenia血小板減少症（thrombocytopenia） thrombocytopenia（血小板減少症）
• ⚠️ HIT（II型）：免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） の合併症。投与開始後5〜10日でPlt数が50%以上低下し、血小板減少にもかかわらず血栓症を起こす（パラドックス）。疑ったら直ちにヘパリンを中止し、アルガトロバンargatrobanアルガトロバン（argatroban）argatroban（アルガトロバン）などヘパリン系ではない抗凝固薬へ切り替える。LMWHもHIT抗体と交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） するため使えないが、フォンダパリヌクスfondaparinuxフォンダパリヌクス（fondaparinux）fondaparinux（フォンダパリヌクス）は交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） しない
• 長期使用で骨粗鬆症のリスクが上がる

副作用

まとめ

• 未分画ヘパリンunfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)）unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） はAT活性化を介してIIaとXaの両方を阻害する唯一の①間接阻害薬。鎖長chain length 鎖長（chain length）chain length（鎖長） が18糖以上あるためトロンビンを架橋できる。
• LMWH・フォンダパリヌクスfondaparinux フォンダパリヌクス（fondaparinux）fondaparinux（フォンダパリヌクス） は鎖長 chain length 鎖長（chain length） chain length（鎖長） が短いため同じAT活性化系でもXa優位〜Xa選択的になる。
• 用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） の非線形薬物動態 non-linear PK 非線形薬物動態（non-linear PK） non-linear PK（非線形薬物動態） ＋非特異的結合 aspecific binding 非特異的結合（aspecific binding） aspecific binding（非特異的結合） のため、aPTTでのモニタリングが必須。
• 半減期が短くプロタミン protamine プロタミン（protamine） protamine（プロタミン） で確実に中和できるため、手術前後や腎不全例で選ばれる。
• 最大の合併症はHIT：血小板減少なのに血栓症を起こす免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） の逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） 病態。
• LMWH共通の交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） があるため、HITではヘパリン系全体を避け、アルガトロバンargatroban アルガトロバン（argatroban）argatroban（アルガトロバン） 等かフォンダパリヌクス fondaparinux フォンダパリヌクス（fondaparinux） fondaparinux（フォンダパリヌクス） へ切り替える。
• 胎盤を通過しないため妊娠中の抗凝固に使える。
• 拮抗薬はプロタミン protamine プロタミン（protamine） protamine（プロタミン） （正電荷でヘパリンの負電荷を中和）。
• 抗凝固とは別に、間質性膀胱炎interstitial cystitis間質性膀胱炎（interstitial cystitis）interstitial cystitis（間質性膀胱炎）／膀胱痛症候群bladder pain syndrome膀胱痛症候群（bladder pain syndrome）bladder pain syndrome（膀胱痛症候群）への膀胱内注入 intravesical instillation 膀胱内注入（intravesical instillation） intravesical instillation（膀胱内注入） という局所の用法がある（Option・Grade C）。根拠は観察研究が主体でプラセボ対照試験が無く、効果も数か月で減衰する³。