Trousseau症候群

🧠 全体像：Trousseau症候群Trousseau syndromeTrousseau症候群（Trousseau syndrome）Trousseau syndrome（Trousseau症候群）は「腫瘍細胞が組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）・ムチンmucinsムチン（mucins）mucins（ムチン）に富む細胞外小胞extracellular vesicle (EV)細胞外小胞（extracellular vesicle (EV)）extracellular vesicle (EV)（細胞外小胞）を放出する→ムチンmucinsムチン（mucins）mucins（ムチン）がP-selectin・L-selectinを介して血小板・白血球・好中球細胞外トラップneutrophil extracellular trap (NET)好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular trap (NET)）neutrophil extracellular trap (NET)（好中球細胞外トラップ）（NETs）を巻き込み全身の凝固能を亢進させる→静脈・動脈にまたがる遊走性・再発性の血栓症として現れる→ときに未診断の癌の最初の徴候となる」という一本の流れで理解する。膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・肺腺癌など粘液産生腺癌に多く、治療の要はビタミンK拮抗薬vitamin K antagonist (VKA)ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)）vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬）では再発を抑えられず、低分子量ヘパリンlow-molecular-weight heparin, LMWH低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH）low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン）や直接経口抗凝固薬DOAC直接経口抗凝固薬（DOAC）DOAC（直接経口抗凝固薬）を活動性の癌がある限り継続する点にある。

概要

「Trousseau徴候Trousseau signTrousseau徴候（Trousseau sign）Trousseau sign（Trousseau徴候）」は2つの全く別のものを指すため、まず混同を解消する。

①については副甲状腺機能低下症hypoparathyroidism副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism）hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症）のノートを参照する。本ノートが扱うのは②で、19世紀の内科医Armand Trousseauが未診断の内臓悪性腫瘍を示唆する所見として1865年に報告し、2年後に自ら左上肢の血栓を触れて胃癌の存在を言い当て没したという逸話で知られる。現在は膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）に限らず、腫瘍細胞由来の凝固促進因子procoagulant factor凝固促進因子（procoagulant factor）procoagulant factor（凝固促進因子）による血栓症全般を指す。

病態・機序

Trousseau症候群Trousseau syndromeTrousseau症候群（Trousseau syndrome）Trousseau syndrome（Trousseau症候群）の凝固亢進hypercoagulability凝固亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固亢進）は、腫瘍細胞が持つ複数の促凝固性の性質が重なって生じる。膵酵素pancreatic enzyme膵酵素（pancreatic enzyme）pancreatic enzyme（膵酵素）が血中へ漏れて凝固するという説明は誤りである（既存の膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）トピックが明示的に否定している）。

• 組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）の発現：腫瘍細胞が組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）を発現し、細胞外小胞extracellular vesicle (EV)細胞外小胞（extracellular vesicle (EV)）extracellular vesicle (EV)（細胞外小胞）（微小胞）の形で血中に放出して外因系凝固extrinsic coagulation pathway外因系凝固（extrinsic coagulation pathway）extrinsic coagulation pathway（外因系凝固）を直接活性化する。
• ムチンmucinsムチン（mucins）mucins（ムチン）とセレクチンselectinsセレクチン（selectins）selectins（セレクチン）：粘液産生腺癌のシアリル化ムチンsialylated mucinシアリル化ムチン（sialylated mucin）sialylated mucin（シアリル化ムチン）が血小板のP-selectin・白血球のL-selectinを架橋し、微小血栓microthrombi微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓）の形成を促す。
• 好中球細胞外トラップNETs好中球細胞外トラップ（NETs）NETs（好中球細胞外トラップ）：刺激された好中球がクロマチン線維chromatin fiber (solenoid)クロマチン線維（chromatin fiber (solenoid)）chromatin fiber (solenoid)（クロマチン線維）を放出し、血小板・凝固因子の足場scaffold足場（scaffold）scaffold（足場）となって血栓を安定化させる。

flowchart TD
    A["腫瘍細胞<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic cancer'>膵癌</span>・肺腺癌など粘液産生腺癌に多い）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucins'>ムチン</span>を含む<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular vesicle (EV)'>細胞外小胞</span>の放出"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucins'>ムチン</span>がP-selectin・L-selectinを介して<br>血小板・白血球を活性化"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='NETs'>好中球細胞外トラップ</span>形成"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrinsic coagulation pathway'>外因系凝固</span>を直接活性化"]
    D --> F["全身性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypercoagulability'>凝固能亢進</span>"]
    E --> F
    F --> G["遊走性・再発性の血栓症<br>（静脈・動脈・NBTE）"]

💡 Virchowの三徴Virchow's triadVirchowの三徴（Virchow's triad）Virchow's triad（Virchowの三徴）では主に「凝固能亢進hypercoagulability凝固能亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固能亢進）」の二次性因子だが、悪液質cachexia悪液質（cachexia）cachexia（悪液質）による不動や中心静脈central vein中心静脈（central vein）central vein（中心静脈）カテーテルによる内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）も重なり、三徴が複合して働く。

好発腫瘍

粘液産生腺癌で頻度が高く、膵体尾部body and tail of the pancreas膵体尾部（body and tail of the pancreas）body and tail of the pancreas（膵体尾部）癌はTrousseau症候群Trousseau syndromeTrousseau症候群（Trousseau syndrome）Trousseau syndrome（Trousseau症候群）を初発症状として発見されることがある古典的な組み合わせである。

臨床像

• 遊走性・再発性の表在性血栓性静脈炎thrombophlebitis血栓性静脈炎（thrombophlebitis）thrombophlebitis（血栓性静脈炎）：異なる時期に異なる部位の表在静脈superficial vein表在静脈（superficial vein）superficial vein（表在静脈）に索状serpentine索状（serpentine）serpentine（索状）の圧痛・紅斑・腫脹を伴う結節が出没する。単一部位に固定する通常の血栓性静脈炎thrombophlebitis血栓性静脈炎（thrombophlebitis）thrombophlebitis（血栓性静脈炎）と対比される。
• 非典型部位の深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）：上肢・門脈・内臓静脈など通常の危険因子だけでは説明しにくい部位の血栓は悪性腫瘍を疑う手がかりになる。
• 動静脈にまたがる血栓：静脈血栓症venous thrombosis静脈血栓症（venous thrombosis）venous thrombosis（静脈血栓症）に加え、四肢や内臓の動脈血栓症arterial thrombosis動脈血栓症（arterial thrombosis）arterial thrombosis（動脈血栓症）を合併しうる。
• 非細菌性血栓性心内膜炎non-bacterial thrombotic endocarditis (NBTE)非細菌性血栓性心内膜炎（non-bacterial thrombotic endocarditis (NBTE)）non-bacterial thrombotic endocarditis (NBTE)（非細菌性血栓性心内膜炎）：僧帽弁mitral valve僧帽弁（mitral valve）mitral valve（僧帽弁）・大動脈弁にフィブリン血栓性の疣贅を形成し、脳を含む全身への塞栓源embolic source塞栓源（embolic source）embolic source（塞栓源）となって多発性の脳梗塞cerebral infarction脳梗塞（cerebral infarction）cerebral infarction（脳梗塞）を来しうる。菌血症を伴わない点が感染性心内膜炎infective endocarditis, IE感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE）infective endocarditis, IE（感染性心内膜炎）との鑑別点で、血液培養陰性の弁膜疣贅＋多発梗塞を見たら鑑別に挙げる。
• 肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症）：静脈血栓の遊離で呼吸困難・疼痛を来す。
• 播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固）：進行例では消費性凝固障害consumption coagulopathy消費性凝固障害（consumption coagulopathy）consumption coagulopathy（消費性凝固障害）を合併し、血栓傾向prothrombotic tendency血栓傾向（prothrombotic tendency）prothrombotic tendency（血栓傾向）と出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）が入れ替わりうる。

⭐ 誘因のない多発性・再発性の血栓症、抗凝固薬でも再発する血栓症、非典型部位の血栓症は、潜在する悪性腫瘍を検索する動機になる。 ただし非誘発性静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）の全例に網羅的な全身CTや広範な腫瘍マーカーtumor markers腫瘍マーカー（tumor markers）tumor markers（腫瘍マーカー）検査を行う根拠は乏しく、病歴・診察、血算・生化学、年齢相応のがん検診を基本とする。

鑑別

悪性腫瘍以外にも遊走性・再発性の血栓症を来す病態があり鑑別を要する。

⚠️ 若年発症・強い家族歴なら遺伝性血栓性素因inherited thrombophilia遺伝性血栓性素因（inherited thrombophilia）inherited thrombophilia（遺伝性血栓性素因）を、抗リン脂質抗体antiphospholipid antibody抗リン脂質抗体（antiphospholipid antibody）antiphospholipid antibody（抗リン脂質抗体）陽性なら抗リン脂質抗体症候群antiphospholipid syndrome, APS抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS）antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群）を優先的に疑い、いずれも否定的なときにTrousseau症候群Trousseau syndromeTrousseau症候群（Trousseau syndrome）Trousseau syndrome（Trousseau症候群）としての癌検索を進める。

診断

造影CT・超音波で血栓の部位と範囲を確認する。DダイマーD-dimerDダイマー（D-dimer）D-dimer（Dダイマー）は感度が高いが特異度が低く、陰性は除外に有用だが陽性のみでは確定しない。すでに癌と診断された患者では、化学療法開始前にKhoranaスコアKhorana scoreKhoranaスコア（Khorana score）Khorana score（Khoranaスコア）（腫瘍の部位、化学療法前の血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）・ヘモグロビン・白血球数white blood cell count白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数）、肥満度から算出）でリスクを層別化し、高リスク例での血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）の要否を検討する。一方、すでにVTEを発症し抗凝固療法Anticoagulation therapy抗凝固療法（Anticoagulation therapy）Anticoagulation therapy（抗凝固療法）を開始した患者では、OttawaスコアOttawa scoreOttawaスコア（Ottawa score）Ottawa score（Ottawaスコア）（性別・原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）・病期・VTE既往から算出）で再発リスクを層別化する。

flowchart TD
    A["誘因のない遊走性・再発性血栓症<br>非典型部位の血栓症"] --> B{"活動性の癌が既知か"}
    B -->|"未診断"| C["病歴・診察、血算・生化学<br>年齢相応のがん検診を優先"]
    B -->|"診断済み"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Khorana score'>Khoranaスコア</span>でリスクを層別化"]
    C --> E["造影CT・超音波、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-dimer'>Dダイマー</span>で血栓を確認"]
    D --> E
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-molecular-weight heparin, LMWH'>低分子量ヘパリン</span>またはDOACで<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic-dose anticoagulation'>治療量抗凝固</span>を開始"]

治療

この節が本ノートの要である。 古典的にはヘパリンは有効だがワルファリンなどのビタミンK拮抗薬vitamin K antagonist (VKA)ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)）vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬）は効果が乏しく再発しやすいことが知られており、この知見が現行ガイドラインの土台になっている。

⚠️ DOACは「どの癌でも一律に使ってよい」わけではない。 消化管・尿路腫瘍の残存や粘膜出血歴があれば低分子量ヘパリンlow-molecular-weight heparin, LMWH低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH）low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン）を優先するのが現行ガイドラインの共通点である。

抗凝固の期間は、一過性誘因による深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）とは異なり、少なくとも6か月を基準に、活動性の癌が続く限り出血リスクが上回らない範囲で無期限に継続し、全身状態や出血リスクの変化を踏まえて定期的に再評価する。

まとめ

• Trousseau症候群Trousseau syndromeTrousseau症候群（Trousseau syndrome）Trousseau syndrome（Trousseau症候群）は悪性腫瘍に伴う遊走性血栓性静脈炎migratory thrombophlebitis遊走性血栓性静脈炎（migratory thrombophlebitis）migratory thrombophlebitis（遊走性血栓性静脈炎）・癌関連血栓症cancer-associated thrombosis癌関連血栓症（cancer-associated thrombosis）cancer-associated thrombosis（癌関連血栓症）であり、低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）の手根攣縮carpal spasm手根攣縮（carpal spasm）carpal spasm（手根攣縮）を指す別の「Trousseau徴候Trousseau signTrousseau徴候（Trousseau sign）Trousseau sign（Trousseau徴候）」（副甲状腺機能低下症hypoparathyroidism副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism）hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症）など）とは全く異なる。
• 機序は組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）・ムチンmucinsムチン（mucins）mucins（ムチン）（P-selectin・L-selectin介在）・好中球細胞外トラップneutrophil extracellular trap (NET)好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular trap (NET)）neutrophil extracellular trap (NET)（好中球細胞外トラップ）による凝固亢進hypercoagulability凝固亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固亢進）で、「膵酵素pancreatic enzyme膵酵素（pancreatic enzyme）pancreatic enzyme（膵酵素）が血中へ漏れて凝固する」という説明は誤りである。
• 膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）（とくに体尾部）、肺腺癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌など粘液産生腺癌に多く、非典型部位の深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）、NBTEによる脳塞栓、播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固）を来しうる。
• 誘因のない多発・再発性血栓は潜在癌occult malignancy潜在癌（occult malignancy）occult malignancy（潜在癌）の初発徴候になりうるが、網羅的ながんスクリーニングの根拠は乏しい。
• 治療の核心は、ビタミンK拮抗薬vitamin K antagonist (VKA)ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)）vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬）では再発を抑えられず、低分子量ヘパリンlow-molecular-weight heparin, LMWH低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH）low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン）またはDOAC（消化管・尿路腫瘍や出血リスクが高い例は低分子量ヘパリンlow-molecular-weight heparin, LMWH低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH）low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン）優先）を活動性の癌がある限り継続することにある。