抗リン脂質抗体症候群

🧠 全体像：抗リン脂質抗体症候群 antiphospholipid syndrome, APS 抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS） antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群） （APS）は、持続する病原性抗リン脂質抗体 antiphospholipid antibody 抗リン脂質抗体（antiphospholipid antibody） antiphospholipid antibody（抗リン脂質抗体） （aPLaPL, antiphospholipid antibody）が血管内皮・単球・血小板・補体を活性化して凝固促進状態 procoagulant state 凝固促進状態（procoagulant state） procoagulant state（凝固促進状態） を作り出し、静脈・動脈・微小血管の血栓、または反復流産 recurrent miscarriage反復流産（recurrent miscarriage） recurrent miscarriage（反復流産）・胎児死亡・胎盤機能不全に基づく早産という特徴的な妊娠合併症を引き起こす自己免疫性血栓症である。抗体陽性だけではAPSと診断しない——臨床事象と、12週以上あけて確認した抗体の持続陽性の両方が必要である。診療の骨格は、①血栓性素因 thrombophilia 血栓性素因（thrombophilia） thrombophilia（血栓性素因） の中でAPSを疑うべき状況を見抜く、②LA・抗カルジオリピン抗体anticardiolipin antibody (aCL)抗カルジオリピン抗体（anticardiolipin antibody (aCL)）anticardiolipin antibody (aCL)（抗カルジオリピン抗体）・抗β2GPI抗体を適切なタイミングで測定する、③抗体プロファイルで血栓・出血リスクを層別化する、④それに応じて抗凝固薬を選ぶ（とくにトリプルポジティブtriple positive (antibody profile)トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)）triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ）・動脈血栓例ではDOACDOAC（direct oral anticoagulant）を避けてVKAを選ぶ）、⑤妊娠を希望する患者・劇症型APScatastrophic antiphospholipid syndrome 劇症型APS（catastrophic antiphospholipid syndrome）catastrophic antiphospholipid syndrome（劇症型APS） （CAPS）という2つの特殊シナリオに個別対応する、の5段階である。

病態

aPLはリン脂質そのものではなく、β2グリコプロテインIbeta-2 glycoprotein I β2グリコプロテインI（beta-2 glycoprotein I）beta-2 glycoprotein I（β2グリコプロテインI） （β2GPI）やプロトロンビン prothrombinプロトロンビン（prothrombin） prothrombin（プロトロンビン）などのリン脂質結合蛋白 binding protein 結合蛋白（binding protein） binding protein（結合蛋白） を標的とする。これらの蛋白に結合した抗体は、血管内皮細胞vascular endothelial cell血管内皮細胞（vascular endothelial cell）vascular endothelial cell（血管内皮細胞）・単球・血小板・補体系complement system 補体系（complement system）complement system（補体系） を活性化し、生理的な凝固制御蛋白の働きを妨げることで、全身性の凝固促進状態 procoagulant state 凝固促進状態（procoagulant state） procoagulant state（凝固促進状態） を作り出す。フィブリンの安定化がFXIIIaによる共有結合架橋という生理的な凝固システムの一部であるのと同様に、aPLはこの生理的バランスそのものを自己抗体によって傾かせる後天性血栓性素因 acquired thrombophilia 後天性血栓性素因（acquired thrombophilia） acquired thrombophilia（後天性血栓性素因） の代表例である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic predisposition'>遺伝素因</span>＋感染・SLEなどの契機"] --> B["病原性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiphospholipid antibody'>抗リン脂質抗体</span>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiphospholipid antibody'>aPL</span>)の産生"]
    B --> C["標的：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-2 glycoprotein I'>β2グリコプロテインI</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prothrombin'>プロトロンビン</span>などのリン脂質<span class='jp-term jp-term-diagram' title='binding protein'>結合蛋白</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial cell'>血管内皮細胞</span>の活性化"]
    C --> E["単球の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>発現亢進"]
    C --> F["血小板の活性化・凝集"]
    C --> G["補体の活性化"]
    D --> H["生理的凝固制御機構の障害＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='procoagulant state'>凝固促進状態</span>"]
    E --> H
    F --> H
    G --> H
    H --> I["静脈・動脈・微小血管の血栓"]
    H --> J["胎盤の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microthrombi'>微小血栓</span>・胎盤機能不全"]
    I --> K["血栓性APS"]
    J --> L["産科APS"]
    K --> M["短期間に多臓器の血栓が多発すれば<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catastrophic antiphospholipid syndrome'>劇症型APS</span>(CAPS)"]
    L --> M

💡 血栓性素因thrombophilia 血栓性素因（thrombophilia）thrombophilia（血栓性素因） 全体を俯瞰すると、Virchowの三徴Virchow triad Virchowの三徴（Virchow triad）Virchow triad（Virchowの三徴） （静脈うっ滞venous stasis静脈うっ滞（venous stasis）venous stasis（静脈うっ滞）・血管内皮障害vascular endothelial damage血管内皮障害（vascular endothelial damage）vascular endothelial damage（血管内皮障害）・過凝固hypercoagulability過凝固（hypercoagulability）hypercoagulability（過凝固））のうち、APSは主に「過凝固hypercoagulability過凝固（hypercoagulability）hypercoagulability（過凝固）」の軸で内皮・血小板・補体を同時に活性化する自己抗体疾患として位置づけられる。手術・不動・妊娠などの一過性因子や、活動性がん・慢性炎症などの他の持続性因子と重なることで、実際の血栓閾値を超える。

病型分類

⭐ 血栓性APSと産科APSは重なりうる。一人の患者が両方の臨床像を経験することもあれば、片方のみを呈することもある。

血栓性素因全体の中でのAPSの位置づけ

血栓性素因thrombophilia 血栓性素因（thrombophilia）thrombophilia（血栓性素因） は先天性（第V因子LeidenFactor V Leiden第V因子Leiden（Factor V Leiden）Factor V Leiden（第V因子Leiden）、プロトロンビンG20210A変異prothrombin G20210A mutationプロトロンビンG20210A変異（prothrombin G20210A mutation）prothrombin G20210A mutation（プロトロンビンG20210A変異）、プロテインC/S欠乏protein C/S deficiencyプロテインC/S欠乏（protein C/S deficiency）protein C/S deficiency（プロテインC/S欠乏）、アンチトロンビン欠乏antithrombin deficiency アンチトロンビン欠乏（antithrombin deficiency）antithrombin deficiency（アンチトロンビン欠乏） など特定因子の遺伝的異常 genetic abnormality遺伝的異常（genetic abnormality） genetic abnormality（遺伝的異常））と後天性に大別される。APSは後天性血栓性素因 acquired thrombophilia 後天性血栓性素因（acquired thrombophilia） acquired thrombophilia（後天性血栓性素因） の中でも、活動性がん、慢性炎症、骨髄増殖性腫瘍myeloproliferative neoplasm, MPN 骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN）myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍） （MPN）、発作性夜間ヘモグロビン尿症paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH 発作性夜間ヘモグロビン尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH（発作性夜間ヘモグロビン尿症） （PNH）などと並ぶ持続性因子の代表であり、大手術や長期臥床 prolonged bed rest 長期臥床（prolonged bed rest） prolonged bed rest（長期臥床） のような一過性因子とは区別して考える。

⚠️ 脳静脈洞血栓症cerebral venous sinus thrombosis (CVT)脳静脈洞血栓症（cerebral venous sinus thrombosis (CVT)）cerebral venous sinus thrombosis (CVT)（脳静脈洞血栓症）、門脈・腸間膜静脈血栓症mesenteric venous thrombosis腸間膜静脈血栓症（mesenteric venous thrombosis）mesenteric venous thrombosis（腸間膜静脈血栓症）、肝静脈血栓hepatic vein thrombosis 肝静脈血栓（hepatic vein thrombosis）hepatic vein thrombosis（肝静脈血栓） 症といった通常でない部位の血栓をみたときは、局所要因だけでなくAPS・MPN・PNH・悪性腫瘍を鑑別に挙げる。第V因子LeidenFactor V Leiden 第V因子Leiden（Factor V Leiden）Factor V Leiden（第V因子Leiden） などの先天性素因は、こうした通常部位以外の血栓や若年発症例の鑑別で参照される対照概念であり、APSの診療そのものの中心にはならない。

臨床像

血栓性の臨床像

産科APSの臨床像

💡 自然流産spontaneous abortion 自然流産（spontaneous abortion）spontaneous abortion（自然流産） は妊娠全体の約10〜15%に生じ、その多くは胚の染色体異常など偶発的な原因による。APSは、この中で治療可能な原因として重要な位置を占める——抗凝固療法 Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy） Anticoagulation therapy（抗凝固療法） によって次回妊娠の予後を改善できる数少ない反復流産 recurrent miscarriage 反復流産（recurrent miscarriage） recurrent miscarriage（反復流産） の原因の一つである。

劇症型APS（CAPS）

CAPSは数日〜1週間程度の短期間に、腎・肺・脳・皮膚・心臓など多臓器の小血管に同時多発性の血栓を来す生命危機的な病態である。

⚠️ CAPSは播種性血管内凝固症候群 disseminated intravascular coagulation (DIC) 播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation (DIC)） disseminated intravascular coagulation (DIC)（播種性血管内凝固症候群） （播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固））や血栓性微小血管症 thrombotic microangiopathy, TMA 血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA） thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症） と臨床像が似ており、急速に多臓器不全 multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)） multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） へ進行しうる。感染・手術・抗凝固薬の中断などが誘因となることがあり、APSの既往がある患者の急激な多臓器障害ではCAPSを鑑別に必ず挙げる。

診断

抗体検査

感染症などでも一過性に陽性化するため、陽性は12週以上あけて再確認し、持続陽性であることを確かめる。LA・抗カルジオリピン抗体anticardiolipin antibody (aCL)抗カルジオリピン抗体（anticardiolipin antibody (aCL)）anticardiolipin antibody (aCL)（抗カルジオリピン抗体）・抗β2GPI抗体の3項目すべてが持続陽性のトリプルポジティブ triple positive (antibody profile)トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)） triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ）、LA単独陽性、高力価の持続陽性は、いずれも血栓再発リスクの高い高リスクプロファイルである¹。

⚠️ DOAC、ヘパリン、VKAはいずれもLA検査に干渉しうる。急性血栓期・妊娠・肝疾患も含め、抗凝固薬投与中の採血結果は歪みうるため、検査室・血液専門医と採血時期を調整する。

分類基準と臨床診断

flowchart TD
    A["血栓または特徴的妊娠合併症"] --> B["LA・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anticardiolipin antibody (aCL)'>抗カルジオリピン抗体</span>・抗β2GPI抗体を測定"]
    B --> C["いずれかが陽性"]
    C --> D["12週以上あけて再検"]
    D --> E["持続陽性を確認"]
    E --> F["画像・病理・妊娠歴を確認し代替原因を除外"]
    F --> G["臨床的にAPSと診断"]
    G --> H["研究参加時は分類基準（2006年改訂<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Sapporo criteria'>Sapporo基準</span>・2023年ACR/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='European Alliance of Associations for Rheumatology'>EULAR</span>基準）を別途適用"]

2006年改訂Sapporo基準 Sapporo criteriaSapporo基準（Sapporo criteria） Sapporo criteria（Sapporo基準）は歴史的に広く用いられ、下記のいずれか1つ以上の臨床項目と、12週以上あけて持続陽性を示す1つ以上の検査項目（LA、aCL IgG/IgM中〜高力価、抗β2GPI IgG/IgMのいずれか）の組み合わせで分類する。

2023年ACR/EULAR分類基準 ACR/EULAR classification criteriaACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria） ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準）は、aPL陽性と臨床事象の時間関係を入口の必須条件（少なくとも1回のaPL陽性が、対応する臨床事象から3年以内であること）とした上で、臨床6領域（静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）、動脈血栓、微小血管、産科、心臓弁、血液）と検査2領域（LAの機能的凝固検査 coagulation assay凝固検査（coagulation assay） coagulation assay（凝固検査）、aCL/抗β2GPIのELISAELISA（enzyme-linked immunosorbent assay））それぞれに1〜7点の重み付けを行い、臨床領域・検査領域それぞれで3点以上をAPSに分類する。2006年基準と比べて特異度が高い（検証コホートで特異度99%対86%、感度84%対99%）反面、感度はやや低下する²。

⭐ 2023年ACR/EULAREULAR（European Alliance of Associations for Rheumatology）基準はあくまで研究用の分類基準であり、診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） ではない。基準未満でも臨床的にAPSが強く疑われる患者を機械的に除外せず、逆に基準を満たしても他疾患の可能性を検討する。

治療

抗凝固薬の選択はAPSの中で最も安全性に直結する意思決定であり、リスクカテゴリーごとに方針が異なる。

⚠️ トリプルポジティブtriple positive (antibody profile)トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)）triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ）・動脈血栓を伴う高リスクAPSでは、リバロキサバンrivaroxabanリバロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバロキサバン）をはじめとするDOACを避ける。 トリプルポジティブtriple positive (antibody profile) トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)）triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ） 患者のみを組み入れたランダム化比較試験 randomized controlled trial ランダム化比較試験（randomized controlled trial） randomized controlled trial（ランダム化比較試験） （TRAPSTRAPS, TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)）は、120例登録の時点でリバロキサバン rivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban） rivaroxaban（リバロキサバン） 群のイベント過多により早期中止された——イベントは全体でリバロキサバン rivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban） rivaroxaban（リバロキサバン） 群11例（19%）対ワルファリン群2例（3%）、うち血栓塞栓イベントはリバロキサバン rivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban） rivaroxaban（リバロキサバン） 群7例（12%。内訳は脳梗塞 cerebral infarction 脳梗塞（cerebral infarction） cerebral infarction（脳梗塞） 4例・心筋梗塞3例）に対しワルファリン群0例、大出血はリバロキサバン rivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban） rivaroxaban（リバロキサバン） 群4例（7%）対ワルファリン群2例（3%）であった³。EULARはトリプルポジティブ triple positive (antibody profile) トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)） triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ） でリバロキサバン rivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban） rivaroxaban（リバロキサバン） を用いないこと、動脈血栓を伴う確定APSでDOACを推奨しないことを勧告している¹。DOACはAPS全体へ一律に使用する薬ではない。EULARが許容を置いているのは初回静脈血栓の項に限られ、しかもトリプルポジティブ triple positive (antibody profile) トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)） triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ） を除外したうえで、アドヒアランスadherence アドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス） が良好でも目標INRに到達できない例やVKAに禁忌（アレルギー・不耐）がある例に「考慮しうる」とするにとどまる¹。⚠️ VKAのアドヒアランス adherence アドヒアランス（adherence） adherence（アドヒアランス） 不良やINRモニタリングの負担を理由にDOACへ切り替えることは避けるべきとされている¹。

産科APSの管理

妊娠を希望する場合は妊娠前から産科・血液・リウマチ診療を連携させる。

⚠️ VKAは胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） のため妊娠中は避け、胎盤を通過しない低分子ヘパリン low molecular weight heparin (LMWH) 低分子ヘパリン（low molecular weight heparin (LMWH)） low molecular weight heparin (LMWH)（低分子ヘパリン） を中心に用いる。VKA・DOACはいずれも妊娠中の標準治療ではない。

💡 反復流産recurrent miscarriage 反復流産（recurrent miscarriage）recurrent miscarriage（反復流産） の評価では、2回以上の妊娠喪失 pregnancy loss 妊娠喪失（pregnancy loss） pregnancy loss（妊娠喪失） があった時点で子宮形態・抗リン脂質抗体antiphospholipid antibody抗リン脂質抗体（antiphospholipid antibody）antiphospholipid antibody（抗リン脂質抗体）・甲状腺機能・遺伝要因などの検索を考慮してよく、必ずしも「3回連続」を待つ必要はない。

劇症型APS（CAPS）の緊急治療

CAPSは集中治療 intensive care 集中治療（intensive care） intensive care（集中治療） を要する救急疾患であり、単剤ではなく複数治療を同時に組み合わせる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rapidly progressive'>急速進行性</span>の多臓器血栓を疑う"] --> B["誘因（感染・手術・抗凝固中断など）を検索し治療"]
    B --> C["治療量の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Anticoagulation therapy'>抗凝固療法</span>を直ちに開始"]
    C --> D["副腎皮質ステロイド（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prednisolone'>プレドニゾロン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylprednisolone'>メチルプレドニゾロン</span>など）を併用"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic plasma exchange, TPE'>血漿交換</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravenous immunoglobulin, IVIG'>静注免疫グロブリン</span>を追加"]
    E --> F{"治療抵抗性か"}
    F -->|"はい"| G["リツキシマブなど専門的免疫療法を検討"]
    F -->|"いいえ"| H["臓器機能を継続的にモニタリング"]
    G --> H

CAPSの標準治療は、①ヘパリンによる治療量抗凝固 therapeutic-dose anticoagulation治療量抗凝固（therapeutic-dose anticoagulation） therapeutic-dose anticoagulation（治療量抗凝固）、②プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）・メチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）などの副腎皮質ステロイド、③血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） または静注免疫グロブリン intravenous immunoglobulin, IVIG 静注免疫グロブリン（intravenous immunoglobulin, IVIG） intravenous immunoglobulin, IVIG（静注免疫グロブリン） の3本柱であり、単剤や他の組合せより併用療法が第一選択として推奨される。難治例ではリツキシマブによるB細胞除去療法 B-cell depletion therapy B細胞除去療法（B-cell depletion therapy） B-cell depletion therapy（B細胞除去療法） やエクリズマブ eculizumab エクリズマブ（eculizumab） eculizumab（エクリズマブ） による補体阻害療法 complement inhibition therapy 補体阻害療法（complement inhibition therapy） complement inhibition therapy（補体阻害療法） を検討する¹。

まとめ

• APSは持続するaPL（LA・抗カルジオリピン抗体anticardiolipin antibody (aCL)抗カルジオリピン抗体（anticardiolipin antibody (aCL)）anticardiolipin antibody (aCL)（抗カルジオリピン抗体）・抗β2GPI抗体）と、血栓または特徴的妊娠合併症を組み合わせて診断する自己免疫性血栓症であり、抗体陽性だけでは診断しない。
• aPLはβ2GPIやプロトロンビン prothrombin プロトロンビン（prothrombin） prothrombin（プロトロンビン） などのリン脂質結合蛋白 binding protein 結合蛋白（binding protein） binding protein（結合蛋白） を標的とし、内皮・単球・血小板・補体を活性化して凝固促進状態 procoagulant state 凝固促進状態（procoagulant state） procoagulant state（凝固促進状態） を作る。
• 病型は原発性／二次性、血栓性／産科／劇症型（CAPS）に整理する。抗体陽性は12週以上あけて再確認し、抗凝固薬によるLA検査への干渉に注意する。
• 2006年改訂Sapporo基準 Sapporo criteria Sapporo基準（Sapporo criteria） Sapporo criteria（Sapporo基準） と2023年ACR/EULAR分類基準 ACR/EULAR classification criteria ACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria） ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準） はいずれも研究用分類基準であり、臨床診断そのものを置き換えない。
• 血栓性APSはVKAが中心で、トリプルポジティブtriple positive (antibody profile)トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)）triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ）・動脈血栓を伴う高リスクAPSではDOACを避ける。
• 産科APSは低用量アスピリン low-dose aspirin 低用量アスピリン（low-dose aspirin） low-dose aspirin（低用量アスピリン） ＋LMWH（血栓既往があれば治療量）、CAPSは治療量抗凝固 therapeutic-dose anticoagulation 治療量抗凝固（therapeutic-dose anticoagulation） therapeutic-dose anticoagulation（治療量抗凝固） ＋副腎皮質ステロイド＋血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）／IVIGIVIG（intravenous immunoglobulin）を基本とし、難治例ではリツキシマブなどを追加する。