先天性・後天性血栓性素因

🧠 全体像：血栓性素因 thrombophilia 血栓性素因（thrombophilia） thrombophilia（血栓性素因） は血栓形成 thrombus formation 血栓形成（thrombus formation） thrombus formation（血栓形成） への易罹患性 susceptibility 易罹患性（susceptibility） susceptibility（易罹患性） であり、静脈うっ滞venous stasis静脈うっ滞（venous stasis）venous stasis（静脈うっ滞）・血管内皮障害vascular endothelial damage血管内皮障害（vascular endothelial damage）vascular endothelial damage（血管内皮障害）・過凝固hypercoagulability 過凝固（hypercoagulability）hypercoagulability（過凝固） からなるVirchowの三徴 Virchow triad Virchowの三徴（Virchow triad） Virchow triad（Virchowの三徴） で整理できる。検査は「陽性なら治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） が変わるか」を先に考え、誘因の明らかな静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） （VTEVTE, venous thromboembolism）へ一律に広範検査を行わない。

血栓形成の枠組み

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Virchow triad'>Virchowの三徴</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='venous stasis'>静脈うっ滞</span>"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial damage'>血管内皮障害</span>"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypercoagulability'>過凝固</span>"]
    B --> E["不動・妊娠・心不全・静脈圧迫"]
    C --> F["手術・外傷・喫煙・炎症"]
    D --> G["遺伝性素因・悪性腫瘍・APS・ネフローゼ"]

静脈血栓は凝固・線溶系fibrinolytic system 線溶系（fibrinolytic system）fibrinolytic system（線溶系） と血流の影響が大きく、深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）（DVTDVT, deep vein thrombosis）や肺塞栓症（PE）として発症する。動脈血栓では血管壁と血小板の寄与が大きい。抗リン脂質抗体症候群antiphospholipid syndrome, APS 抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS）antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群） （APS）は静脈・動脈血栓と妊娠合併症のいずれも起こしうる。

主な血栓性素因

💡 「素因がある＝一律に高リスク」ではなく、接合体の型で桁が違う。 遺伝性血栓性素因inherited thrombophilia 遺伝性血栓性素因（inherited thrombophilia）inherited thrombophilia（遺伝性血栓性素因） は妊婦人口の15%超を占め、妊娠関連VTEの20〜50%が1つ以上の遺伝性素因を伴うが、リスク上昇は素因の種類と家族歴により最大40倍まで幅がある¹。多くの学会は第V因子LeidenFactor V Leiden 第V因子Leiden（Factor V Leiden）Factor V Leiden（第V因子Leiden） ホモ接合、プロトロンビンprothrombin プロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン） G20210Aホモ接合、両者の複合ヘテロ接合 compound heterozygous複合ヘテロ接合（compound heterozygous） compound heterozygous（複合ヘテロ接合）、重度の欠乏症を「高リスク」、それぞれのヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） を「低リスク」と分類する。低リスク素因では家族歴や他の危険因子があるときにのみ薬物予防を行い、ホモ接合・複合型では家族歴によらず産前と分娩後6週間のヘパリン予防を推奨する学会が多い¹。

いつ検査するか

若年発症、再発性、脳静脈洞cerebral venous sinus脳静脈洞（cerebral venous sinus）cerebral venous sinus（脳静脈洞）・内臓静脈など非典型部位、強い家族歴、妊娠合併症や動脈血栓からAPSが疑われる場合などで、結果が抗凝固薬の種類・期間や家族への助言を変えるときに選択的に検査する。

一方、手術などの大きな一過性誘因で生じたVTE、または結果にかかわらず抗凝固継続・中止が決まっている場合は、広範な遺伝性素因検査の利益が乏しい。悪性腫瘍検索も年齢相応の検診、病歴、診察、基本検査を中心にし、手掛かりなく一律に大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 画像検査を行わない。

⚠️ 米国血液学会2023年ガイドラインは「原則として検査しない」へ舵を切った。 23の推奨のうち、混合型経口避妊薬combined oral contraceptive 混合型経口避妊薬（combined oral contraceptive）combined oral contraceptive（混合型経口避妊薬） の開始前に一般集団を検査しないことだけが強い推奨で、検査を勧めるのは条件付きの次の5場面に限られる²。

それ以外の設問では条件付きで検査しないことを推奨している。手術で誘発された初回VTEはこの5場面に入らない——手術という誘因が明白なら、素因の有無は抗凝固期間を変えないからである。なお、これらの推奨のほぼ全てはモデル仮定に基づく「非常に低い確実性」であり、強い臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の裏づけがあるわけではない²。

検査時期の落とし穴

• 急性血栓、妊娠、肝疾患、ワルファリンはプロテインC Protein CプロテインC（Protein C） Protein C（プロテインC）/Sを、ヘパリンや急性血栓はアンチトロンビン antithrombin アンチトロンビン（antithrombin） antithrombin（アンチトロンビン） を変動させる。
• 抗凝固薬はループス抗凝固物質 lupus anticoagulant ループス抗凝固物質（lupus anticoagulant） lupus anticoagulant（ループス抗凝固物質） 検査を妨害しうる。
• APSの検査基準では、中〜高力価の抗カルジオリピン抗体 anticardiolipin antibody (aCL)抗カルジオリピン抗体（anticardiolipin antibody (aCL)） anticardiolipin antibody (aCL)（抗カルジオリピン抗体）/抗β2グリコプロテインI抗体anti-beta2-glycoprotein I antibody 抗β2グリコプロテインI抗体（anti-beta2-glycoprotein I antibody）anti-beta2-glycoprotein I antibody（抗β2グリコプロテインI抗体） またはループス抗凝固物質 lupus anticoagulant ループス抗凝固物質（lupus anticoagulant） lupus anticoagulant（ループス抗凝固物質） を12週以上あけて再確認する（2006年改訂Sapporo基準 Sapporo criteriaSapporo基準（Sapporo criteria） Sapporo criteria（Sapporo基準））。
• ⚠️ 2023年にACR/EULAREULAR（European Alliance of Associations for Rheumatology）が分類基準を刷新した。 新基準は「抗リン脂質抗体antiphospholipid antibody 抗リン脂質抗体（antiphospholipid antibody）antiphospholipid antibody（抗リン脂質抗体） 関連の臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） を認めてから3年以内に抗リン脂質抗体 antiphospholipid antibody 抗リン脂質抗体（antiphospholipid antibody） antiphospholipid antibody（抗リン脂質抗体） が1つ以上陽性」を入口条件とし、そのうえで6つの臨床領域（大血管性Macrovascular 大血管性（Macrovascular）Macrovascular（大血管性） 静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）・大血管性Macrovascular 大血管性（Macrovascular）Macrovascular（大血管性） 動脈血栓・微小血管・産科・心臓弁・血液）と2つの検査領域（ループス抗凝固物質lupus anticoagulantループス抗凝固物質（lupus anticoagulant）lupus anticoagulant（ループス抗凝固物質）、IgG/IgM抗カルジオリピン抗体 anticardiolipin antibody (aCL)抗カルジオリピン抗体（anticardiolipin antibody (aCL)） anticardiolipin antibody (aCL)（抗カルジオリピン抗体）・抗β2グリコプロテインI抗体anti-beta2-glycoprotein I antibody 抗β2グリコプロテインI抗体（anti-beta2-glycoprotein I antibody）anti-beta2-glycoprotein I antibody（抗β2グリコプロテインI抗体） のELISAELISA（enzyme-linked immunosorbent assay））に各1〜7点の重みを付け、臨床側と検査側でそれぞれ3点以上を満たすとAPSに分類する³。旧Sapporo基準 Sapporo criteria Sapporo基準（Sapporo criteria） Sapporo criteria（Sapporo基準） と比べ特異度99%（旧86%）・感度84%（旧99%）で、研究の対象を揃えるために特異度を優先した基準である——日常診療で目の前の患者をAPSでないと切り捨てる道具 tool 道具（tool） tool（道具） ではない³。
• MTHFRMTHFR（methylenetetrahydrofolate reductase）多型検査はVTE評価に有用でなく、ルーチンに行わない。

治療への反映

急性VTEは禁忌がなければ抗凝固療法 Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy） Anticoagulation therapy（抗凝固療法） を行う。治療期間は遺伝子結果だけで決めず、誘因、再発リスク、出血リスク、患者の希望で判断する。

⚠️ APSでDOACを避ける根拠は試験が止まったことにある。 トリプルポジティブtriple positive (antibody profile) トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)）triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ） の高リスク血栓性APSを対象としたTRAPSTRAPS（TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)）試験では、リバーロキサバンrivaroxaban リバーロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバーロキサバン） 群でワルファリン群より動脈血栓イベントが増え、試験が中止された⁵。EULARの2019年推奨もリバーロキサバンrivaroxaban リバーロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバーロキサバン） をトリプルポジティブ triple positive (antibody profile) トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)） triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ） のAPSに使うべきでないと明記している。ただしこの推奨はトリプルポジティブ triple positive (antibody profile) トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)） triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ） に対して明示されたものであって、APS全般への一律の禁止として書かれているわけではない——初発の非誘発性 unprovoked 非誘発性（unprovoked） unprovoked（非誘発性） 静脈血栓には目標INR 2〜3のビタミンK拮抗薬 vitamin K antagonist (VKA) ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)） vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬） を長期投与し、初発の動脈血栓ではINR 2〜3または3〜4を出血/血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） に応じて選ぶ、というのが推奨の骨格である⁴。

まとめ

• Virchowの三徴Virchow triad Virchowの三徴（Virchow triad）Virchow triad（Virchowの三徴） と、一過性・持続性危険因子の区別が基本である。
• 血栓性素因thrombophilia 血栓性素因（thrombophilia）thrombophilia（血栓性素因） 検査は選択的に行い、急性期や抗凝固薬による偽異常に注意する。
• 抗凝固期間は臨床的再発リスクと出血リスクで決め、検査陽性だけで無期限治療にしない。
• ASH 2023では血栓性素因 thrombophilia 血栓性素因（thrombophilia） thrombophilia（血栓性素因） 検査を勧めるのは条件付きの5場面のみで、手術で誘発された初回VTEは含まれない。APSの分類基準は2023年ACR/EULAR版へ更新された。