血液凝固。線溶。生理的抗凝固機構。

🧠 凝固カスケードcoagulation cascade 凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード） は「内因性・外因性という2つの入口が第X因子 factor X 第X因子（factor X） factor X（第X因子） で合流し、トロンビンを作る」という1つの漏斗 infundibulum漏斗（infundibulum） infundibulum（漏斗）として捉える。トロンビンがフィブリノゲンをフィブリンに変える一方で、同じトロンビンがトロンボモジュリン thrombomodulin トロンボモジュリン（thrombomodulin） thrombomodulin（トロンボモジュリン） と結合すると今度は抗凝固側（プロテインCProtein C プロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC） 経路, protein C pathway）にも回る——「トロンビンは凝固の主役であると同時に、自身にブレーキもかける」という二面性が生理的な自己制御の核心。線溶（プラスミンplasmin プラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン） 系, plasmin system）はこの血栓を後から溶かす別レイヤー。

⭐ この「内因系intrinsic pathway内因系（intrinsic pathway）intrinsic pathway（内因系）・外因系extrinsic pathway 外因系（extrinsic pathway）extrinsic pathway（外因系） が第X因子 factor X 第X因子（factor X） factor X（第X因子） で合流する滝（カスケード）」という古典図は、現在は細胞基盤モデル cell-based model of coagulation 細胞基盤モデル（cell-based model of coagulation） cell-based model of coagulation（細胞基盤モデル） に置き換わっている——ただし古典図を消さず、位置づけを併せて覚える。 細胞基盤モデルでは、凝固は血漿因子濃度だけで決まる単純な連鎖反応ではなく細胞表面が主導する過程として捉え直され、①組織因子 tissue factor 組織因子（tissue factor） tissue factor（組織因子） を持つ細胞上で少量のトロンビンが作られる開始initiation開始（initiation）initiation（開始）、②その微量トロンビンが血小板・第V/VIII/XI因子を活性化する増幅amplification増幅（amplification）amplification（増幅）、③活性化血小板の表面で大量のトロンビンが一気に生成される進展propagation進展（propagation）propagation（進展）という重なり合う3段階に整理される¹。組織因子tissue factor 組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） （外因系extrinsic pathway 外因系（extrinsic pathway）extrinsic pathway（外因系） の起点）がin vivoでの凝固の真の開始点であり、古典図で内因系 intrinsic pathway内因系（intrinsic pathway） intrinsic pathway（内因系）・外因系extrinsic pathway 外因系（extrinsic pathway）extrinsic pathway（外因系） が対等な2つの入口として描かれるのはこのモデルでは支持されない。⚠️ ただし古典的な内因系 intrinsic pathway内因系（intrinsic pathway） intrinsic pathway（内因系）・外因系extrinsic pathway 外因系（extrinsic pathway）extrinsic pathway（外因系） という区分は消えたわけではない。 PT（プロトロンビン時間prothrombin time, PTプロトロンビン時間（prothrombin time, PT）prothrombin time, PT（プロトロンビン時間）、外因系extrinsic pathway 外因系（extrinsic pathway）extrinsic pathway（外因系） ＋共通系 common coagulation pathway 共通系（common coagulation pathway） common coagulation pathway（共通系） を反映）・APTT（内因系intrinsic pathway 内因系（intrinsic pathway）intrinsic pathway（内因系） ＋共通系 common coagulation pathway 共通系（common coagulation pathway） common coagulation pathway（共通系） を反映）という検査の枠組みとしては今も臨床で有効に使われており、細胞基盤モデルではこれらを「並行する冗長な経路」ではなく「開始（外因系extrinsic pathway 外因系（extrinsic pathway）extrinsic pathway（外因系） 的な反応）と進展（内因系intrinsic pathway 内因系（intrinsic pathway）intrinsic pathway（内因系） 的な反応）という異なる段階を映す検査」として読み替える²。試験・検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） の解釈では古典図のまま考えてよいが、「in vivoでの実際の起点は組織因子 tissue factor組織因子（tissue factor） tissue factor（組織因子）」という一点だけは区別しておく。

二次止血（血液凝固）

主にフィブリノゲンのフィブリンへの変換（トロンビンによる）が本体。トロンビン自体もまず活性化される必要があり、その活性化経路が内因系 intrinsic pathway内因系（intrinsic pathway） intrinsic pathway（内因系）・外因系extrinsic pathway 外因系（extrinsic pathway）extrinsic pathway（外因系） の2つある。

flowchart TD
  subgraph 内因系["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrinsic pathway'>内因系</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contact activation'>接触活性化</span>）"]
    XII["XII→XIIa"] --> XI["XI→XIa"]
    XI --> IX["IX→IXa"]
    IX --> ITC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrinsic tenase complex'>内因性テナーゼ複合体</span><br>IXa-VIIIa-PS-Ca2+"]
  end
  subgraph 外因系["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrinsic pathway'>外因系</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>）"]
    TF["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>露出"] --> VII["VII→VIIa"]
    VII --> ETC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrinsic tenase complex'>外因性テナーゼ複合体</span><br>TF-VIIa-Ca2+"]
  end
  ITC --> X["X→Xa（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='common pathway'>共通経路</span>）"]
  ETC --> X
  ETC --> IX
  X --> PTC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prothrombinase complex'>プロトロンビナーゼ複合体</span><br>Xa-Va-PS-Ca2+"]
  PTC --> Thrombin["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prothrombin'>プロトロンビン</span>(II)→トロンビン(IIa)"]
  Thrombin --> Fibrin["フィブリノゲン→フィブリン"]

内因系

必要な成分がすべて血液中に存在する。第XII因子factor XII 第XII因子（factor XII）factor XII（第XII因子） の活性化→第XI因子 factor XI 第XI因子（factor XI） factor XI（第XI因子） 活性化→第IX因子 factor IX 第IX因子（factor IX） factor IX（第IX因子） 活性化。IXaは第VIIIa因子・ホスファチジルセリンphosphatidylserineホスファチジルセリン（phosphatidylserine）phosphatidylserine（ホスファチジルセリン）・Ca²⁺とともに内因性テナーゼ複合体intrinsic tenase complex内因性テナーゼ複合体（intrinsic tenase complex）intrinsic tenase complex（内因性テナーゼ複合体）を形成し、第X因子factor X 第X因子（factor X）factor X（第X因子） をXaに変換する（血小板表面で生成）。

外因系

血管損傷により露出した組織因子 tissue factor 組織因子（tissue factor） tissue factor（組織因子） に第VIIa因子 factor VIIa 第VIIa因子（factor VIIa） factor VIIa（第VIIa因子） が結合し、Ca²⁺とともに外因性テナーゼ複合体extrinsic tenase complex 外因性テナーゼ複合体（extrinsic tenase complex）extrinsic tenase complex（外因性テナーゼ複合体） （TF-VIIa-Ca²⁺）を形成。この複合体は第X因子 factor X 第X因子（factor X） factor X（第X因子） をXaへ（共通経路common pathway共通経路（common pathway）common pathway（共通経路））、かつ第IX因子 factor IX 第IX因子（factor IX） factor IX（第IX因子） をIXaへ（内因系intrinsic pathway 内因系（intrinsic pathway）intrinsic pathway（内因系） にも合流）活性化する（線維芽細胞表面で生成）。

共通経路

両経路由来のXaは第Va因子とプロトロンビナーゼ複合体prothrombinase complex プロトロンビナーゼ複合体（prothrombinase complex）prothrombinase complex（プロトロンビナーゼ複合体） （Xa-Va-PS-Ca²⁺）を形成し、プロトロンビンprothrombin プロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン） （II）をトロンビンへ活性化する。トロンビンがフィブリノゲンをフィブリンへ変換する。

⭐ ホスファチジルセリンphosphatidylserine ホスファチジルセリン（phosphatidylserine）phosphatidylserine（ホスファチジルセリン） （PS）は活性化血小板の膜表面に露出する成分（5-02-hemostasis-and-the-role-of-thrombocytesのフリッパーゼ flippase フリッパーゼ（flippase） flippase（フリッパーゼ） 参照）。 内因性テナーゼ複合体intrinsic tenase complex内因性テナーゼ複合体（intrinsic tenase complex）intrinsic tenase complex（内因性テナーゼ複合体）・プロトロンビナーゼ複合体prothrombinase complex プロトロンビナーゼ複合体（prothrombinase complex）prothrombinase complex（プロトロンビナーゼ複合体） はいずれもこのPSを足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） として組み立てられる——血小板の活性化が凝固カスケード coagulation cascade 凝固カスケード（coagulation cascade） coagulation cascade（凝固カスケード） の「作業台」を提供している。

フィブリン形成

トロンビンがフィブリノゲン二量体をフィブリン単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） に変換する。第XIIIa因子（トランスグルタミナーゼ glutaminaseグルタミナーゼ（glutaminase） glutaminase（グルタミナーゼ）, transglutaminase、トロンビンにより活性化）がフィブリン単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） を架橋しフィブリン重合体 polymer 重合体（polymer） polymer（重合体） （不溶性・分解されにくい網目 fishnet 網目（fishnet） fishnet（網目） 構造）を形成する。豊富なトロンビンが存在すれば緻密なフィブリン網 fibrin mesh フィブリン網（fibrin mesh） fibrin mesh（フィブリン網） が形成され、血球・血漿を捕捉してさらなる出血を防ぐ。

線溶

自然に生じる血栓が過大に成長するのを防ぐ機構。

flowchart TD
  A["フィブリンのリジン残基に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasminogen'>プラスミノゲン</span>が結合"]
  A --> B["組織型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasminogen'>プラスミノゲン</span>活性化因子（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue plasminogen activator'>tPA</span>）が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasminogen'>プラスミノゲン</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasmin'>プラスミン</span>へ変換"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasmin'>プラスミン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrin mesh'>フィブリン網</span>を小断片に分解"]

線溶の生理的阻害因子

生理的抗凝固機構

💡 トロンビンは凝固の主役でありながら、トロンボモジュリンthrombomodulin トロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン） と結合すると抗凝固側（プロテインCProtein C プロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC） 経路）にも回る。 同一分子が結合相手（フィブリノゲン vs トロンボモジュリンthrombomodulinトロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン））によって正反対の役割を果たす——凝固システムの自己制御の巧妙さを象徴する例。

in vitro抗凝固（実験室での血液凝固阻止）

凝固には生理的な高濃度[Ca²⁺]が必要——採血管などでは以下によりCa²⁺をキレート chelation キレート（chelation） chelation（キレート） して凝固を防ぐ。

• Na⁺-EDTA
• Na⁺-クエン酸
• Na⁺-シュウ酸 Oxalateシュウ酸（Oxalate） Oxalate（シュウ酸）

ヘパリンはヘパラン硫酸 heparan sulfate ヘパラン硫酸（heparan sulfate） heparan sulfate（ヘパラン硫酸） （内皮性endothelial 内皮性（endothelial）endothelial（内皮性） のアンチトロンビン antithrombin アンチトロンビン（antithrombin） antithrombin（アンチトロンビン） 増強因子）と類似の化合物で、抗凝固薬として臨床使用される。

まとめ

• 凝固は内因系 intrinsic pathway 内因系（intrinsic pathway） intrinsic pathway（内因系） （XII→XI→IX、血小板表面）と外因系 extrinsic pathway 外因系（extrinsic pathway） extrinsic pathway（外因系） （組織因子tissue factor 組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） →VII、線維芽細胞表面）が第X因子 factor X 第X因子（factor X） factor X（第X因子） 活性化で合流し、共通経路common pathway 共通経路（common pathway）common pathway（共通経路） （Xa-Va-プロトロンビナーゼ→トロンビン→フィブリン）へ至る。
• フィブリン網fibrin mesh フィブリン網（fibrin mesh）fibrin mesh（フィブリン網） は第XIIIa因子（トランスグルタミナーゼ glutaminaseグルタミナーゼ（glutaminase） glutaminase（グルタミナーゼ））により架橋され安定化する。
• 線溶はtPAtPA（tissue plasminogen activator）がプラスミノゲン plasminogen プラスミノゲン（plasminogen） plasminogen（プラスミノゲン） をプラスミン plasmin プラスミン（plasmin） plasmin（プラスミン） に変換しフィブリンを分解する過程で、α2-プラスミン阻害因子 alpha2-antiplasminプラスミン阻害因子（alpha2-antiplasmin） alpha2-antiplasmin（プラスミン阻害因子）・PAI・TAFITAFI（thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor）が抑制する。
• 生理的抗凝固はトロンボモジュリン thrombomodulin トロンボモジュリン（thrombomodulin） thrombomodulin（トロンボモジュリン） -APC（第Va・VIIIa因子の不活化）、アンチトロンビンantithrombin アンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン） （トロンビン直接不活化）、TFPI（外因系extrinsic pathway 外因系（extrinsic pathway）extrinsic pathway（外因系） の負のフィードバック）の3系統。ヘパリンはこの最後の内皮性 endothelial 内皮性（endothelial） endothelial（内皮性） 機構を薬理学的に模倣・増強する。