遺伝性血友病A・B

🧠 全体像：血友病A（hemophilia A）は第VIII因子、血友病B（hemophilia B）は第IX因子 factor IX 第IX因子（factor IX） factor IX（第IX因子） の先天性欠乏で、いずれも原則X連鎖遺伝する。深部筋肉・関節内出血hemarthrosis 関節内出血（hemarthrosis）hemarthrosis（関節内出血） と遅発性再出血 delayed rebleeding 遅発性再出血（delayed rebleeding） delayed rebleeding（遅発性再出血） が特徴で、PTは正常、APTTが延長する。重症または重い出血表現型 bleeding phenotype 出血表現型（bleeding phenotype） bleeding phenotype（出血表現型） の中等症では、出血時治療だけでなく、凝固因子製剤coagulation factor concentrates 凝固因子製剤（coagulation factor concentrates）coagulation factor concentrates（凝固因子製剤） または適応のある非凝固因子製剤 coagulation factor concentrates 凝固因子製剤（coagulation factor concentrates） coagulation factor concentrates（凝固因子製剤） による定期予防療法 routine prophylaxis 定期予防療法（routine prophylaxis） routine prophylaxis（定期予防療法） が標準である。¹

血友病AとB

女性保因者female carrier 女性保因者（female carrier）female carrier（女性保因者） でも因子活性低下や出血症状を示すことがあり、「保因者だから出血しない」とは限らない。家族歴がない新規変異 new mutation 新規変異（new mutation） new mutation（新規変異） 例もある。

重症度

因子活性と出血表現型 bleeding phenotype 出血表現型（bleeding phenotype） bleeding phenotype（出血表現型） は完全には一致しないため、既往と関節状態も評価する。

臨床像

• 関節内出血hemarthrosis 関節内出血（hemarthrosis）hemarthrosis（関節内出血） ：足関節 ankle joint足関節（ankle joint） ankle joint（足関節）、膝、肘に多く、反復すると血友病性関節症 hemophilic arthropathy 血友病性関節症（hemophilic arthropathy） hemophilic arthropathy（血友病性関節症） を来す
• 筋肉内出血intramuscular bleeding 筋肉内出血（intramuscular bleeding）intramuscular bleeding（筋肉内出血） ：腸腰筋 iliopsoas 腸腰筋（iliopsoas） iliopsoas（腸腰筋） では股関節痛、屈曲拘縮flexion contracture屈曲拘縮（flexion contracture）flexion contracture（屈曲拘縮）、大腿神経障害femoral neuropathy大腿神経障害（femoral neuropathy）femoral neuropathy（大腿神経障害）
• 皮下・口腔出血、遷延する術後・抜歯tooth extraction 抜歯（tooth extraction）tooth extraction（抜歯） 後出血
• 頭蓋内、頸部・咽頭、消化管出血は生命危機
• 血尿では凝血塊 blood clot 凝血塊（blood clot） blood clot（凝血塊） による尿路閉塞にも注意する

点状出血や表在性の粘膜出血が主体なら、血友病よりも血小板異常 Thrombopathies 血小板異常（Thrombopathies） Thrombopathies（血小板異常） やフォン・ヴィレブランド病 von Willebrand disease フォン・ヴィレブランド病（von Willebrand disease） von Willebrand disease（フォン・ヴィレブランド病） を疑う。

診断

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deep hemorrhage'>深部出血</span>または家族歴"] --> B["PT正常・APTT延長"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mixing test'>混合試験</span>"]
    C --> D["補正する"]
    C --> E["補正しない・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incubation'>孵置</span>後に延長"]
    D --> F["FVIII・FIX活性測定"]
    F --> G["FVIII低下：血友病AとVWDを鑑別"]
    F --> H["FIX低下：血友病B"]
    E --> I["インヒビター、LA、抗凝固薬を評価"]
    G --> J["遺伝学的検査と家族相談"]
    H --> J

検査

• CBC・血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） ：通常正常
• PT：通常正常
• APTT：延長するが、軽症では正常域のことがある
• FVIII・FIX活性：病型と重症度を確定
• VWF抗原von Willebrand factor antigenVWF抗原（von Willebrand factor antigen）von Willebrand factor antigen（VWF抗原）・活性：FVIII低下時にVWDを鑑別
• Bethesda法Bethesda assay Bethesda法（Bethesda assay）Bethesda assay（Bethesda法） ：中和抗体 neutralizing antibodies 中和抗体（neutralizing antibodies） neutralizing antibodies（中和抗体） （インヒビター）を定量
• 遺伝学的検査：変異同定、保因者・出生前相談に有用

すでに因子製剤を投与した後は検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） が変わるため、重篤な出血の治療を遅らせない範囲で、投与前の検体を確保する。

第XI因子factor XI 第XI因子（factor XI）factor XI（第XI因子） 欠乏は常染色体遺伝する別疾患で、歴史的に「血友病C」と呼ばれることがあるが、血友病A・Bhemophilia A and B 血友病A・B（hemophilia A and B）hemophilia A and B（血友病A・B） とは病態・出血表現型bleeding phenotype 出血表現型（bleeding phenotype）bleeding phenotype（出血表現型） が異なる。因子活性と出血の重症度との相関が弱く、自然関節内出血spontaneous hemarthrosis 自然関節内出血（spontaneous hemarthrosis）spontaneous hemarthrosis（自然関節内出血） は通常みられない。

治療の原則

定期予防療法

重症および重い出血表現型 bleeding phenotype 出血表現型（bleeding phenotype） bleeding phenotype（出血表現型） の中等症血友病では、自然出血spontaneous bleeding 自然出血（spontaneous bleeding）spontaneous bleeding（自然出血） と関節障害を防ぐため、個々の薬物動態 pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態）・生活・出血表現型bleeding phenotype 出血表現型（bleeding phenotype）bleeding phenotype（出血表現型） に合わせて予防療法を行う。¹

• 標準または半減期延長型 extended half-life 半減期延長型（extended half-life） extended half-life（半減期延長型） FVIII/FIX製剤
• 血友病Aではエミシズマブemicizumabエミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ）を、インヒビターの有無にかかわらず選択可能。第VIIIa因子の機能を模倣して第IXa因子 factor IXa 第IXa因子（factor IXa） factor IXa（第IXa因子） と第X因子 factor X 第X因子（factor X） factor X（第X因子） を架橋するバイスペシフィック抗体 bispecific antibody バイスペシフィック抗体（bispecific antibody） bispecific antibody（バイスペシフィック抗体） で、週1回から4週1回の皮下注で済み、インヒビターのない例でも従来の第VIII因子製剤による予防より年間出血率 annual hemorrhage rate 年間出血率（annual hemorrhage rate） annual hemorrhage rate（年間出血率） を下げた。血友病Bの予防薬ではない²³¹
• 製剤選択は年齢、静脈路IV access静脈路（IV access）IV access（静脈路）、アドヒアランスadherenceアドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス）、活動、費用、患者希望で個別化

目標とするトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） は、従来は1 IU/dL（1%）で十分とされてきた。しかし1%では出血のリスクが残るため、WFHガイドライン第3版の付記は、多くの臨床医がより高いトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） （3〜5%超、またはそれ以上）を好むようになったと述べ、個々の活動・生活・薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） に合わせて個別化するとしている。推奨本文の目標値が改訂されたわけではない。⁴

出血・手術時

疑わしい頭蓋内・頸部・重症外傷severe trauma 重症外傷（severe trauma）severe trauma（重症外傷） では、画像結果を待たず適切な因子補充 factor replacement 因子補充（factor replacement） factor replacement（因子補充） を開始する。必要因子量は体重、現在活性、目標活性、製剤回収率から算出し、製剤別プロトコルと活性測定で調整する。アスピリンや多くのNSAIDs、不要な筋注を避ける。⁵

補助療法

遺伝子治療

肝指向性 directionality 指向性（directionality） directionality（指向性） のAAVベクター adeno-associated virus (AAV) vector AAVベクター（adeno-associated virus (AAV) vector） adeno-associated virus (AAV) vector（AAVベクター） で因子遺伝子を導入する一回投与の治療は、すでに実用化されている。血友病Aに対するvaloctocogene roxaparvovecと、血友病Bに対するetranacogene dezaparvovecが、米国ほか複数の国で承認されている。既存のAAV中和抗体 neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies） neutralizing antibodies（中和抗体）、肝酵素liver enzymes 肝酵素（liver enzymes）liver enzymes（肝酵素） の上昇、効果の持続期間が実地上の制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） になる。⁶

インヒビター

補充因子への同種抗体 alloantibody 同種抗体（alloantibody） alloantibody（同種抗体） により治療反応が低下する。出血増加、期待した因子回収・半減期が得られない場合に疑い、Bethesda法Bethesda assay Bethesda法（Bethesda assay）Bethesda assay（Bethesda法） で測定する。力価はBethesda単位（BU）で表し、5 BU以上を高反応型 high responder 高反応型（high responder） high responder（高反応型） として扱う。

• 血友病Aのインヒビター根絶 eradication 根絶（eradication） eradication（根絶） には免疫寛容導入療法 immune tolerance induction (ITI) 免疫寛容導入療法（immune tolerance induction (ITI)） immune tolerance induction (ITI)（免疫寛容導入療法） が主要な選択肢であり、成功可能性と治療負担を個別に検討する⁵
• 急性出血acute blood loss 急性出血（acute blood loss）acute blood loss（急性出血） は遺伝子組換え活性型第VII因子 recombinant activated factor VII 遺伝子組換え活性型第VII因子（recombinant activated factor VII） recombinant activated factor VII（遺伝子組換え活性型第VII因子） や活性型プロトロンビン複合体製剤 activated prothrombin complex concentrate (aPCC) 活性型プロトロンビン複合体製剤（activated prothrombin complex concentrate (aPCC)） activated prothrombin complex concentrate (aPCC)（活性型プロトロンビン複合体製剤） などのバイパス製剤 bypassing agent バイパス製剤（bypassing agent） bypassing agent（バイパス製剤） で治療する
• エミシズマブemicizumab エミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ） 使用中の破綻出血 breakthrough bleeding 破綻出血（breakthrough bleeding） breakthrough bleeding（破綻出血） では遺伝子組換え活性型第VII因子 recombinant activated factor VII 遺伝子組換え活性型第VII因子（recombinant activated factor VII） recombinant activated factor VII（遺伝子組換え活性型第VII因子） を優先し、活性型プロトロンビン複合体製剤activated prothrombin complex concentrate (aPCC) 活性型プロトロンビン複合体製剤（activated prothrombin complex concentrate (aPCC)）activated prothrombin complex concentrate (aPCC)（活性型プロトロンビン複合体製剤） は血栓・血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA 血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症） のリスクから専門プロトコルに従って回避または慎重使用する³⁵
• エミシズマブemicizumab エミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ） はAPTTを短縮させるため、APTTを用いる一段法 one-stage clotting assay 一段法（one-stage clotting assay） one-stage clotting assay（一段法） のFVIII活性測定は使えず、適切な試薬を用いる

遺伝カウンセリングと包括診療

患者・家族へ遺伝形式、保因者検査、生殖選択肢を非指示的 nondirective 非指示的（nondirective） nondirective（非指示的） に説明する。血友病治療センターで、血液、整形、歯科、理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）、看護、心理・社会支援を統合する。自己注射self-injection 自己注射（self-injection）self-injection（自己注射） 教育と出血時行動計画を整える。

まとめ

• 血友病AはFVIII、血友病BはFIX欠乏で、原則X連鎖遺伝する。
• 深部・関節出血、正常PT、延長APTTが典型だが、軽症ではAPTTが正常なこともある。
• 因子活性で確定し、FVIII低下ではVWDも評価する。
• 重症例は因子製剤または血友病Aのエミシズマブ emicizumab エミシズマブ（emicizumab） emicizumab（エミシズマブ） による定期予防 routine prophylaxis 定期予防（routine prophylaxis） routine prophylaxis（定期予防） が標準である。予防のトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） は従来の1%より高く保つことを好む臨床医が増えたが、個別化する。⁴
• 一回投与の遺伝子治療も実用化されている。⁶
• DDAVPは反応を確認した軽症Aに用い、Bには無効である。