凝固系の機能低下に関連する病態

🧠 止血は3段リレー。 ①一次止血 primary hemostasis 一次止血（primary hemostasis） primary hemostasis（一次止血） （血小板の白色血栓 white thrombus 白色血栓（white thrombus） white thrombus（白色血栓） ＝速いが脆い）→ ②二次止血 secondary hemostasis 二次止血（secondary hemostasis） secondary hemostasis（二次止血） （凝固カスケードcoagulation cascade 凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード） でフィブリン、赤色血栓red thrombus 赤色血栓（red thrombus）red thrombus（赤色血栓） ＝安定）→ ③三次止血 tertiary hemostasis 三次止血（tertiary hemostasis） tertiary hemostasis（三次止血） （線溶で血流を正常化）。カスケード障害は“大きな出血”、血小板障害は“小さな出血”と覚える。

止血— 段階

flowchart TD
  P1["① <span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary hemostasis'>一次止血</span><br>血管収縮→ 血小板が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor'>vWF</span>/GP-Ibでコラーゲンに接着<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='GP-IIb/IIIa'>活性化</span>→ フィブリノゲンで凝集 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='white thrombus'>白色血栓</span>（脆い）"] --> P2["② <span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary hemostasis'>二次止血</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrinsic pathway'>外因系</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>）/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrinsic pathway'>内因系</span>→ トロンビン→ フィブリン → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='red thrombus'>赤色血栓</span>（安定）"]
  P2 --> P3["③ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='tertiary hemostasis'>三次止血</span><br>線溶・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='recanalization'>再疎通</span>で血流正常化"]

• 一次止血primary hemostasis一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血）: 血管収縮（エンドセリンendothelinエンドセリン（endothelin）endothelin（エンドセリン））→ 血小板が vWF＋GP-Ib でコラーゲンに接着 → 活性化（顆粒分泌、GP-IIb/IIIa 活性化）→ フィブリノゲン で凝集 → 白色血栓white thrombus白色血栓（white thrombus）white thrombus（白色血栓）。
• 二次止血secondary hemostasis二次止血（secondary hemostasis）secondary hemostasis（二次止血）: 外因系extrinsic pathway外因系（extrinsic pathway）extrinsic pathway（外因系）（組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子））/内因系intrinsic pathway内因系（intrinsic pathway）intrinsic pathway（内因系）（血小板活性化platelet activation血小板活性化（platelet activation）platelet activation（血小板活性化））→ トロンビン に収束 → フィブリン → 赤色血栓red thrombus赤色血栓（red thrombus）red thrombus（赤色血栓）。
  • 💡 トロンビンは二面性: 凝固促進性procoagulant 凝固促進性（procoagulant）procoagulant（凝固促進性） （血小板活性化platelet activation血小板活性化（platelet activation）platelet activation（血小板活性化）・フィブリノゲン→フィブリン）かつ抗凝固性（トロンボモジュリンthrombomodulinトロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン）結合 → プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC） 活性化 → カスケードを制限）。
• 三次止血tertiary hemostasis三次止血（tertiary hemostasis）tertiary hemostasis（三次止血）:
  • 線溶
  • 再疎通recanalization再疎通（recanalization）recanalization（再疎通）

凝固障害（出血性疾患）

• カスケード障害 → 大きな出血。血小板障害 → 小さな出血。

• 💡 ビタミンKは第II・VII・IX・X因子などの合成に要るため、吸収不良（脂肪の吸収障害 malabsorption吸収障害（malabsorption） malabsorption（吸収障害））や医原性（ワルファリンなど）で欠乏すると複数の凝固因子が同時に低下する。

検査の読み方（PT・APTT・混合試験）

💡 まずどちらの検査が延びるかで障害された経路を絞り、延長が混合試験mixing test 混合試験（mixing test）mixing test（混合試験） で補正されるかで「因子が足りない」のか「因子の働きを妨げる物質がある」のかを区別する。

• PT（プロトロンビン時間prothrombin time, PTプロトロンビン時間（prothrombin time, PT）prothrombin time, PT（プロトロンビン時間））は外因系 extrinsic pathway外因系（extrinsic pathway） extrinsic pathway（外因系）・共通系common coagulation pathway 共通系（common coagulation pathway）common coagulation pathway（共通系） （第VII・X・V・II因子、フィブリノゲン）を、APTT（活性化部分トロンボプラスチン時間activated partial thromboplastin time (aPTT)活性化部分トロンボプラスチン時間（activated partial thromboplastin time (aPTT)）activated partial thromboplastin time (aPTT)（活性化部分トロンボプラスチン時間））は内因系 intrinsic pathway内因系（intrinsic pathway） intrinsic pathway（内因系）・共通系common coagulation pathway 共通系（common coagulation pathway）common coagulation pathway（共通系） （第VIII・IX・XI・XII因子など）を反映する。
• APTTのみ延長：血友病A・B、内因系intrinsic pathway 内因系（intrinsic pathway）intrinsic pathway（内因系） 因子の欠乏またはインヒビター（抗リン脂質抗体antiphospholipid antibody抗リン脂質抗体（antiphospholipid antibody）antiphospholipid antibody（抗リン脂質抗体）を含む）を疑う。
• PT・APTTともに延長：共通系 common coagulation pathway 共通系（common coagulation pathway） common coagulation pathway（共通系） 因子（第X・V・II因子、フィブリノゲン）の欠乏、ビタミンK欠乏vitamin K deficiencyビタミンK欠乏（vitamin K deficiency）vitamin K deficiency（ビタミンK欠乏）・ワルファリン、肝疾患、DICDIC（disseminated intravascular coagulation）を疑う。
• 混合試験mixing test 混合試験（mixing test）mixing test（混合試験） （患者血漿＋正常血漿を1:1で混合）:
  • 補正される → 正常血漿が不足分を補うため因子欠乏が濃厚。
  • 補正されない、または補正後に時間経過 time course 時間経過（time course） time course（時間経過） で再延長する → 因子の働きを阻害するインヒビター（第VIII因子インヒビター、ループスアンチコアグラントlupus anticoagulant ループスアンチコアグラント（lupus anticoagulant）lupus anticoagulant（ループスアンチコアグラント） 等）を疑う。
• ⚠️ PT・APTTがともに正常でも凝固異常は否定できない。 第XIII因子欠乏factor XIII deficiency 第XIII因子欠乏（factor XIII deficiency）factor XIII deficiency（第XIII因子欠乏） 症（フィブリン架橋の異常）はPT・APTTに反映されず、von Willebrand病von Willebrand disease von Willebrand病（von Willebrand disease）von Willebrand disease（von Willebrand病） も第VIII因子低下を伴わない病型ではAPTTが正常にとどまる。

血友病A・B

• 血友病A・Bは、A = 第VIII因子、B = 第IX因子factor IX第IX因子（factor IX）factor IX（第IX因子） の欠乏。X連鎖劣性X-linked recessiveX連鎖劣性（X-linked recessive）X-linked recessive（X連鎖劣性）遺伝で患者はほぼ男性に限られるが、女性保因者もX染色体不活化の偏り skewed X-chromosome inactivation X染色体不活化の偏り（skewed X-chromosome inactivation） skewed X-chromosome inactivation（X染色体不活化の偏り） などにより因子活性が低下し出血症状を呈しうる（保因者の約30%は因子活性が40 IU/dL未満）¹。「血友病＝男性のみの病気」と言い切らない。A/B は臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） だけでは区別できず、因子活性測定で確定する。
• 💡 第VIII・IX因子はいずれも内因系 intrinsic pathway 内因系（intrinsic pathway） intrinsic pathway（内因系） カスケードの構成因 etiology 成因（etiology） etiology（成因） 子で、これが欠けても一次止血 primary hemostasis 一次止血（primary hemostasis） primary hemostasis（一次止血） （血小板血栓platelet plug血小板血栓（platelet plug）platelet plug（血小板血栓））は保たれる。そのため出血はいったん止まったようにみえてから再出血する遅発性の深部出血（関節内出血hemarthrosis関節内出血（hemarthrosis）hemarthrosis（関節内出血）、筋肉内intramuscular 筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内） 血腫）が特徴になる。
• 特徴:
  • 関節内出血hemarthrosis関節内出血（hemarthrosis）hemarthrosis（関節内出血）（反復すると滑膜増殖 synovial proliferation滑膜増殖（synovial proliferation） synovial proliferation（滑膜増殖）・軟骨破壊cartilage destruction 軟骨破壊（cartilage destruction）cartilage destruction（軟骨破壊） から血友病性関節症 hemophilic arthropathy 血友病性関節症（hemophilic arthropathy） hemophilic arthropathy（血友病性関節症） に進行）
  • 深部血腫deep hematoma 深部血腫（deep hematoma）deep hematoma（深部血腫） （腸腰筋iliopsoas 腸腰筋（iliopsoas）iliopsoas（腸腰筋） 内出血は区画症候群compartment syndrome区画症候群（compartment syndrome）compartment syndrome（区画症候群）のリスクにもなる）
• 検査: PT正常・APTT延長が典型（軽症ではAPTTも正常のことがある）。混合試験mixing test 混合試験（mixing test）mixing test（混合試験） で補正されれば因子欠乏として因子活性で重症度を層別化し、補正されなければインヒビター（Bethesda法Bethesda assay Bethesda法（Bethesda assay）Bethesda assay（Bethesda法） で力価定量）を疑う。
• 治療:
  • 因子濃縮製剤factor concentrate 因子濃縮製剤（factor concentrate）factor concentrate（因子濃縮製剤） （血友病Aは第VIII因子製剤 オクトコグ アルファoctocog alfaオクトコグ アルファ（octocog alfa）octocog alfa（オクトコグ アルファ）、血友病Bは第IX因子 factor IX 第IX因子（factor IX） factor IX（第IX因子） 製剤 ノナコグnonacog alfaノナコグ（nonacog alfa）nonacog alfa（ノナコグ））による出血時補充・定期予防routine prophylaxis定期予防（routine prophylaxis）routine prophylaxis（定期予防）。予防投与の目標トラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） は、従来1 IU/dL（1%）が十分とされてきたが、1%では出血リスクが残るため、WFHの第3版は「大半の臨床医がより高いトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） （3〜5%超、またはそれ以上）を目標にしたいと考えている」と付記し、投与量・回数との兼ね合いで個々に決めるとしている¹。
  • エミシズマブemicizumabエミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ）：活性化第VIII因子 activated factor VIII (FVIIIa) 活性化第VIII因子（activated factor VIII (FVIIIa)） activated factor VIII (FVIIIa)（活性化第VIII因子） の機能を模倣し、活性化第IX因子 factor IX 第IX因子（factor IX） factor IX（第IX因子） と第X因子 factor X 第X因子（factor X） factor X（第X因子） を橋渡しする皮下注射の二重特異性抗体 bispecific antibody二重特異性抗体（bispecific antibody） bispecific antibody（二重特異性抗体）。血友病Aの定期予防 routine prophylaxis 定期予防（routine prophylaxis） routine prophylaxis（定期予防） に用い、第VIII因子インヒビターの有無を問わず使用できる²。
  • 遺伝子治療：血友病Bでは第IX因子 factor IX 第IX因子（factor IX） factor IX（第IX因子） を発現させるAAVベクター adeno-associated virus (AAV) vector AAVベクター（adeno-associated virus (AAV) vector） adeno-associated virus (AAV) vector（AAVベクター） 遺伝子治療（エトラナコゲン デザパルボベクetranacogene dezaparvovecエトラナコゲン デザパルボベク（etranacogene dezaparvovec）etranacogene dezaparvovec（エトラナコゲン デザパルボベク））が承認されている³。血友病A用の遺伝子治療も承認されたが、市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） 継続の有無は変動しているため最新の状況は血友病A・Bのノートを参照する。
  • デスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）：反応を事前確認した軽症血友病Aの小出血・小手術に使用可（第IX因子factor IX 第IX因子（factor IX）factor IX（第IX因子） を放出しないため血友病Bには無効）。
  • ⚠️ 因子製剤への同種抗体 alloantibody 同種抗体（alloantibody） alloantibody（同種抗体） （インヒビター）は、未治療の血友病A患者の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） で約30%に生じ¹、期待した因子回収が得られない・出血が増えるなどの形で顕在化する。
  • ⚠️ エミシズマブemicizumab エミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ） の予防投与中に活性型プロトロンビン複合体製剤activated prothrombin complex concentrate (aPCC)活性型プロトロンビン複合体製剤（activated prothrombin complex concentrate (aPCC)）activated prothrombin complex concentrate (aPCC)（活性型プロトロンビン複合体製剤）を平均で累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 100 U/kg/24時間を超えて24時間以上投与した例で、血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA 血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症） と血栓性イベントが報告されている（米国添付文書の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告））²。

フォン・ヴィレブランド病

• フォン・ヴィレブランド病von Willebrand diseaseフォン・ヴィレブランド病（von Willebrand disease）von Willebrand disease（フォン・ヴィレブランド病）（VWD）はフォン・ヴィレブランド因子von Willebrand factor (VWF) フォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor (VWF)）von Willebrand factor (VWF)（フォン・ヴィレブランド因子） （vWFvWF, von Willebrand factor） 低下/機能障害。vWF は内皮・内皮下結合組織subendothelial CT内皮下結合組織（subendothelial CT）subendothelial CT（内皮下結合組織）・巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）・胎盤が産生し、ADAMTS13 が切断する。最も頻度の高い遺伝性出血性疾患 bleeding disorder出血性疾患（bleeding disorder） bleeding disorder（出血性疾患）で、男女同等に発症する。変異はvWFが作られない型と、作られても働かない型に分かれる。多くは遺伝性だが、大動脈弁狭窄症aortic stenosis大動脈弁狭窄症（aortic stenosis）aortic stenosis（大動脈弁狭窄症）などで後天性に生じることもある（Heyde症候群Heyde syndromeHeyde症候群（Heyde syndrome）Heyde syndrome（Heyde症候群））。
• 機能: 傷害壁への血小板接着、血漿中 第VIII因子 の安定化 → 本質は一次止血 primary hemostasis 一次止血（primary hemostasis） primary hemostasis（一次止血） （血小板）の異常だが、病型によっては第VIII因子低下を介して二次止血 secondary hemostasis 二次止血（secondary hemostasis） secondary hemostasis（二次止血） にも影響する。
• 病型分類:

• ⚠️ 2B型（および3型）にはデスモプレシン desmopressin デスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン） を用いない。 2B型では血小板への親和性が異常に高い異常vWFが放出を促されるとさらに消費が進み、血小板減少を悪化させる。3型はvWFの内因性貯蔵がなく無効。使用前に病型を確認し、事前に反応が確認できた1型・一部の2型に限って用いる。国際ガイドライン（2021年）は、デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） が選択肢となる主に1型の患者で基礎のVWFVWF（von Willebrand factor）値が0.30 IU/mL未満なら試験投与test dose 試験投与（test dose）test dose（試験投与） を行い、その結果で治療を決めることを条件付きで推奨し（エビデンスの確実性は非常に低い）、このほか活動性の心血管疾患・痙攣性疾患・2歳未満、手術時の1C型でも概して禁忌としている⁴。
• 症状:
  • 鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）
  • 抜歯tooth extraction抜歯（tooth extraction）tooth extraction（抜歯）/手術後の遷延出血prolonged bleeding遷延出血（prolonged bleeding）prolonged bleeding（遷延出血）
  • 月経過多menorrhagia (heavy menstruation)月経過多（menorrhagia (heavy menstruation)）menorrhagia (heavy menstruation)（月経過多）
• 検査: PTは正常。APTTは正常のことが多く、第VIII因子が低下した病型（3型、2N型など）でのみ延長する（APTT正常はVWDを除外しない）。vWF抗原・血小板依存性vWF活性（GP-Ib結合能）・第VIII因子活性を組み合わせて評価する。vWFはストレス・感染・妊娠などで変動する急性期反応物質 acute-phase reactant 急性期反応物質（acute-phase reactant） acute-phase reactant（急性期反応物質） のため、疑いが強ければ安定時に再検する。

血小板減少症

• = 血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） の低下。
• 産生低下:
  • 再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）
  • 骨髄転移bone marrow metastasis骨髄転移（bone marrow metastasis）bone marrow metastasis（骨髄転移）
  • 急性白血病acute leukemia急性白血病（acute leukemia）acute leukemia（急性白血病）
• 過剰消費:
  • 免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP 免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症） （ITPITP, immune thrombocytopenia）
  • ヘパリン起因性血小板減少症heparin-induced thrombocytopenia, HIT ヘパリン起因性血小板減少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）heparin-induced thrombocytopenia, HIT（ヘパリン起因性血小板減少症） （HIT）
  • 血栓性血小板減少性紫斑病thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP 血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP（血栓性血小板減少性紫斑病） （TTPTTP, thrombotic thrombocytopenic purpura）
  • 播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC 播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固） （DIC）
• （HIT/TTP/DIC は出血＋血栓の両方。）

免疫性血小板減少性紫斑病

免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP 免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症） （ITP）の機序：

💡 自己抗体（抗 GP-IIb/IIIa または抗 GP-Ib）が 3つの経路で血小板を減らす。

1. 巨核球megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球） に結合 → 産生↓。
2. 血小板に結合 → 脾で除去↑。
3. 早期脱シアル化 desialylation 脱シアル化（desialylation） desialylation（脱シアル化） で肝取込み亢進（肝が若い血小板を古いと誤認）。

• 自己抗体ができるきっかけ: 免疫寛容immune tolerance 免疫寛容（immune tolerance）immune tolerance（免疫寛容） の破綻（自己免疫、遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因））と、血小板抗原の露出（分子相同性molecular mimicry分子相同性（molecular mimicry）molecular mimicry（分子相同性）、炎症、感染）。

まとめ