Heyde症候群

🧠 全体像：Heyde症候群 Heyde syndrome Heyde症候群（Heyde syndrome） Heyde syndrome（Heyde症候群） は、大動脈弁狭窄症aortic stenosis大動脈弁狭窄症（aortic stenosis）aortic stenosis（大動脈弁狭窄症）・消化管の血管異形成angiodysplasia (angioectasia)血管異形成（angiodysplasia (angioectasia)）angiodysplasia (angioectasia)（血管異形成）からの出血・後天性のフォンphonフォン（phon）phon（フォン）・ヴィレブランド症候群acquired von Willebrand syndromeヴィレブランド症候群（acquired von Willebrand syndrome）acquired von Willebrand syndrome（ヴィレブランド症候群）（2A型に類似した病態）という三つ組を指す症候群である。理解の核心は、この3つが別々に起こる偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） の合併ではなく、狭窄した弁口を通過する血流の高いずり応力 shear stress ずり応力（shear stress） shear stress（ずり応力） が、フォン・ヴィレブランド因子von Willebrand factor (VWF) フォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor (VWF)）von Willebrand factor (VWF)（フォン・ヴィレブランド因子） の高分子量マルチマー high-molecular-weight multimer 高分子量マルチマー（high-molecular-weight multimer） high-molecular-weight multimer（高分子量マルチマー） をADAMTS13による切断に対して脆弱にするという一本の機序でつながっている点にある。この機序を理解すると、大動脈弁を治療すればずり応力 shear stress ずり応力（shear stress） shear stress（ずり応力） が解消し出血が止まることが多いという、治療上もっとも重要な含意が自然に導かれる。

病態：ずり応力によるフォン・ヴィレブランド因子の脆弱化

正常な循環では、フォン・ヴィレブランド因子von Willebrand factor (VWF) フォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor (VWF)）von Willebrand factor (VWF)（フォン・ヴィレブランド因子） （VWFVWF, von Willebrand factor）は高分子量マルチマー high-molecular-weight multimer 高分子量マルチマー（high-molecular-weight multimer） high-molecular-weight multimer（高分子量マルチマー） として循環し、血小板を血管壁へ粘着 adhesion 粘着（adhesion） adhesion（粘着） させる一次止血 primary hemostasis 一次止血（primary hemostasis） primary hemostasis（一次止血） の主役を担う。高分子量マルチマーhigh-molecular-weight multimer 高分子量マルチマー（high-molecular-weight multimer）high-molecular-weight multimer（高分子量マルチマー） ほど止血能が高いが、通常はADAMTS13という酵素によって適度に切断され、過大な血小板凝集 platelet aggregation 血小板凝集（platelet aggregation） platelet aggregation（血小板凝集） が抑えられている。

⚠️ 重症の大動脈弁狭窄症 aortic stenosis 大動脈弁狭窄症（aortic stenosis） aortic stenosis（大動脈弁狭窄症） では、石灰化・狭小化した弁口を血液が通過する際に異常に高いずり応力 shear stress ずり応力（shear stress） shear stress（ずり応力） が生じる。 この高ずり応力 high shear stress 高ずり応力（high shear stress） high shear stress（高ずり応力） がVWF高分子量マルチマー high-molecular-weight multimer 高分子量マルチマー（high-molecular-weight multimer） high-molecular-weight multimer（高分子量マルチマー） の立体構造 conformational 立体構造（conformational） conformational（立体構造） を引き伸ばして開き、本来なら埋もれているADAMTS13の切断部位を露出させる。結果として高分子量マルチマー high-molecular-weight multimer 高分子量マルチマー（high-molecular-weight multimer） high-molecular-weight multimer（高分子量マルチマー） が選択的に消費・分解され、血中のVWF高分子量マルチマー high-molecular-weight multimer 高分子量マルチマー（high-molecular-weight multimer） high-molecular-weight multimer（高分子量マルチマー） が欠乏する¹²。

flowchart TD
    A["重症<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aortic stenosis'>大動脈弁狭窄症</span>による<br>狭小化した弁口"] --> B["弁口を通過する血流の異常な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high shear stress'>高ずり応力</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor'>VWF</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-molecular-weight multimer'>高分子量マルチマー</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conformational'>立体構造</span>が引き伸ばされる"]
    C --> D["ADAMTS13による切断部位が露出する"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-molecular-weight multimer'>高分子量マルチマー</span>が選択的に分解・消費される"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acquired von Willebrand syndrome (AVWS)'>後天性フォン・ヴィレブランド症候群</span><br>（2A型類似の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary hemostatic disorder'>一次止血異常</span>）"]
    F --> G["既存の消化管<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiodysplasia (angioectasia)'>血管異形成</span>からの止血が困難になる"]
    G --> H["慢性・反復性の消化管出血"]

高齢者の消化管には血管異形成angiodysplasia (angioectasia)血管異形成（angiodysplasia (angioectasia)）angiodysplasia (angioectasia)（血管異形成）が孤発性 sporadic 孤発性（sporadic） sporadic（孤発性） にしばしば存在するが、通常は無症候にとどまることが多い。Heyde症候群Heyde syndrome Heyde症候群（Heyde syndrome）Heyde syndrome（Heyde症候群） では、この脆弱な血管病変が一次止血 primary hemostasis 一次止血（primary hemostasis） primary hemostasis（一次止血） 能の低下と重なることで、出血が持続・反復しやすくなる。

臨床像

• 原因不明の慢性・反復性の消化管出血（血便・下血melena下血（melena）melena（下血）・潜在性出血occult bleeding潜在性出血（occult bleeding）occult bleeding（潜在性出血））
• 重症の大動脈弁狭窄症aortic stenosis大動脈弁狭窄症（aortic stenosis）aortic stenosis（大動脈弁狭窄症）（大動脈弁口面積aortic valve area 大動脈弁口面積（aortic valve area）aortic valve area（大動脈弁口面積） の狭小化、駆出性収縮期雑音ejection systolic murmur駆出性収縮期雑音（ejection systolic murmur）ejection systolic murmur（駆出性収縮期雑音））が同一患者に併存する
• 出血源は多くの場合、盲腸・上行結腸ascending colon 上行結腸（ascending colon）ascending colon（上行結腸） の血管異形成angiodysplasia (angioectasia)血管異形成（angiodysplasia (angioectasia)）angiodysplasia (angioectasia)（血管異形成）

⚠️ Heyde症候群Heyde syndrome Heyde症候群（Heyde syndrome）Heyde syndrome（Heyde症候群） を疑う最大の手がかりは、原因不明の消化管出血と大動脈弁狭窄症 aortic stenosis 大動脈弁狭窄症（aortic stenosis） aortic stenosis（大動脈弁狭窄症） が同一患者に併存することである。大動脈弁狭窄症aortic stenosis 大動脈弁狭窄症（aortic stenosis）aortic stenosis（大動脈弁狭窄症） の重症度と後天性VWF異常の程度はおおむね並行して変化する¹。

慢性・反復性の出血が持続すると、鉄の喪失が造血に必要な鉄貯蔵を上回り鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA）iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血）に至る。ヘモグロビンの低下とフェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）の低下（鉄貯蔵の枯渇を反映）を確認し、出血源が特定・制御されるまで経過を追う。

診断

VWF活性の低下、とりわけ高分子量マルチマー high-molecular-weight multimer 高分子量マルチマー（high-molecular-weight multimer） high-molecular-weight multimer（高分子量マルチマー） の選択的な欠損を証明することが診断の中心となる³。

止血機能の評価と並行して、血管異形成angiodysplasia (angioectasia)血管異形成（angiodysplasia (angioectasia)）angiodysplasia (angioectasia)（血管異形成）という出血源そのものの検索も行う。血管異形成angiodysplasia (angioectasia)血管異形成（angiodysplasia (angioectasia)）angiodysplasia (angioectasia)（血管異形成）の診断に準じ、大腸内視鏡colonoscopy 大腸内視鏡（colonoscopy）colonoscopy（大腸内視鏡） で盲腸・上行結腸ascending colon 上行結腸（ascending colon）ascending colon（上行結腸） を中心に観察し、原因不明の持続・反復出血にはビデオカプセル内視鏡 video capsule endoscopy ビデオカプセル内視鏡（video capsule endoscopy） video capsule endoscopy（ビデオカプセル内視鏡） で小腸を評価する。カプセル内視鏡capsule endoscopy カプセル内視鏡（capsule endoscopy）capsule endoscopy（カプセル内視鏡） で病変を認めればバルーン内視鏡 balloon-assisted enteroscopy バルーン内視鏡（balloon-assisted enteroscopy） balloon-assisted enteroscopy（バルーン内視鏡） で到達・治療し、活動性大量出血で血行動態が不安定な場合はCTCT（computed tomography）血管造影 angiography 血管造影（angiography） angiography（血管造影） で血管外漏出 extravasation 血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出） を検索する。

治療：大動脈弁の治療が出血の根本治療になりうる

⭐ 外科的大動脈弁置換術surgical aortic valve replacement 外科的大動脈弁置換術（surgical aortic valve replacement）surgical aortic valve replacement（外科的大動脈弁置換術） または経カテーテル大動脈弁置換術 transcatheter aortic valve replacement 経カテーテル大動脈弁置換術（transcatheter aortic valve replacement） transcatheter aortic valve replacement（経カテーテル大動脈弁置換術） （TAVI）によって、多くの症例で消化管出血が消失する。 原因が消化管病変そのものではなく弁狭窄によるずり応力 shear stress ずり応力（shear stress） shear stress（ずり応力） にあるため、ずり応力shear stress ずり応力（shear stress）shear stress（ずり応力） の原因を取り除けば高分子量マルチマー high-molecular-weight multimer 高分子量マルチマー（high-molecular-weight multimer） high-molecular-weight multimer（高分子量マルチマー） の分解が止まり、後天性VWF症候群が解消して止血能が回復する¹²³。

内視鏡的凝固など血管異形成angiodysplasia (angioectasia)血管異形成（angiodysplasia (angioectasia)）angiodysplasia (angioectasia)（血管異形成）自体への局所治療も行われるが、弁病変を治療しない限り再出血を繰り返しやすい。急性出血acute blood loss 急性出血（acute blood loss）acute blood loss（急性出血） 時の支持療法としてデスモプレシン desmopressin デスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン） やフォン・ヴィレブランド因子濃縮製剤 von Willebrand factor concentrateフォン・ヴィレブランド因子濃縮製剤（von Willebrand factor concentrate） von Willebrand factor concentrate（フォン・ヴィレブランド因子濃縮製剤）、難治例へのオクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） が用いられることがあるが、いずれも一時的な効果にとどまり、根本治療にはならない。

⚠️ TAVI後は抗血小板薬 antiplatelet drugs抗血小板薬（antiplatelet drugs） antiplatelet drugs（抗血小板薬）・抗凝固薬の継続が必要になるため、出血リスクとの兼ね合いを個別に判断する。 TAVI自体が後天性VWF症候群を解消し出血を軽快させうる一方、弁血栓症valve thrombosis弁血栓症（valve thrombosis）valve thrombosis（弁血栓症）・脳卒中予防stroke prophylaxis 脳卒中予防（stroke prophylaxis）stroke prophylaxis（脳卒中予防） のための抗血栓療法 antithrombotic therapy 抗血栓療法（antithrombotic therapy） antithrombotic therapy（抗血栓療法） は血管異形成 angiodysplasia (angioectasia) 血管異形成（angiodysplasia (angioectasia)） angiodysplasia (angioectasia)（血管異形成） からの再出血を助長しうる。TAVI後の後天性VWF症候群の消退を確認しながら、抗血栓療法antithrombotic therapy 抗血栓療法（antithrombotic therapy）antithrombotic therapy（抗血栓療法） の種類・強度・期間を出血既往に応じて調整する。

まとめ

• Heyde症候群Heyde syndrome Heyde症候群（Heyde syndrome）Heyde syndrome（Heyde症候群） は大動脈弁狭窄症 aortic stenosis大動脈弁狭窄症（aortic stenosis） aortic stenosis（大動脈弁狭窄症）・消化管血管異形成 angiodysplasia (angioectasia) 血管異形成（angiodysplasia (angioectasia)） angiodysplasia (angioectasia)（血管異形成） からの出血・後天性フォン・ヴィレブランド症候群acquired von Willebrand syndrome (AVWS) 後天性フォン・ヴィレブランド症候群（acquired von Willebrand syndrome (AVWS)）acquired von Willebrand syndrome (AVWS)（後天性フォン・ヴィレブランド症候群） の三つ組である。
• 機序の核心は、狭窄弁を通る血流の高いずり応力 shear stress ずり応力（shear stress） shear stress（ずり応力） がVWF高分子量マルチマー high-molecular-weight multimer 高分子量マルチマー（high-molecular-weight multimer） high-molecular-weight multimer（高分子量マルチマー） をADAMTS13による切断に対して脆弱にすることにある。
• 原因不明の消化管出血と大動脈弁狭窄症 aortic stenosis 大動脈弁狭窄症（aortic stenosis） aortic stenosis（大動脈弁狭窄症） の併存がHeyde症候群 Heyde syndrome Heyde症候群（Heyde syndrome） Heyde syndrome（Heyde症候群） を疑う手がかりになる。
• 診断はVWFマルチマー解析による高分子量マルチマー high-molecular-weight multimer 高分子量マルチマー（high-molecular-weight multimer） high-molecular-weight multimer（高分子量マルチマー） の選択的欠損の証明が中心で、PFA-100も一次止血異常 primary hemostatic disorder 一次止血異常（primary hemostatic disorder） primary hemostatic disorder（一次止血異常） のスクリーニングに用いる。
• 大動脈弁置換術aortic valve replacement大動脈弁置換術（aortic valve replacement）aortic valve replacement（大動脈弁置換術）・TAVIによって出血が消失することが多く、弁の治療自体が出血に対する根本治療になりうる。