フォン・ヴィレブランド病

🧠 全体像：フォン・ヴィレブランド病 von Willebrand disease フォン・ヴィレブランド病（von Willebrand disease） von Willebrand disease（フォン・ヴィレブランド病） （von Willebrand disease：VWD）は、フォン・ヴィレブランド因子von Willebrand factor (VWF) フォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor (VWF)）von Willebrand factor (VWF)（フォン・ヴィレブランド因子） （von Willebrand factor：VWF）の量的または質的異常による代表的な遺伝性出血性疾患 bleeding disorder 出血性疾患（bleeding disorder） bleeding disorder（出血性疾患） である。VWFは血小板を損傷血管壁へ粘着 adhesion 粘着（adhesion） adhesion（粘着） させ、第VIII因子を安定化する。鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）、月経過多menorrhagia (heavy menstruation)月経過多（menorrhagia (heavy menstruation)）menorrhagia (heavy menstruation)（月経過多）、術後出血postoperative hemorrhage 術後出血（postoperative hemorrhage）postoperative hemorrhage（術後出血） など粘膜出血が中心で、診断は出血歴とVWF抗原 von Willebrand factor antigenVWF抗原（von Willebrand factor antigen） von Willebrand factor antigen（VWF抗原）・活性・FVIIIを組み合わせ、安定時に反復して行う。¹

VWFの役割

flowchart TD
    A["血管内皮損傷"] --> B["内皮・血小板からVWF放出"]
    B --> C["VWFが露出コラーゲンへ結合"]
    C --> D["血小板GPIbを介して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adhesion'>粘着</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary hemostatic plug'>一次止血栓</span>形成"]
    B --> F["循環中のFVIIIを結合・保護"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary hemostasis'>二次止血</span>を支持"]

高分子量high molecular weight 高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量） VWF多量体 oligomer / multimer 多量体（oligomer / multimer） oligomer / multimer（多量体） ほど血小板粘着能 platelet adhesiveness 血小板粘着能（platelet adhesiveness） platelet adhesiveness（血小板粘着能） が高い。ADAMTS13は超高分子量 high molecular weight 高分子量（high molecular weight） high molecular weight（高分子量） VWFを切断し、過剰な血小板凝集 platelet aggregation 血小板凝集（platelet aggregation） platelet aggregation（血小板凝集） を抑える。

病型

国際血栓止血学会International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 国際血栓止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)）International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)（国際血栓止血学会） の分類は、1型（部分的な量的欠乏）、2型（質的異常）、3型（ほぼ完全な欠損）を大枠とし、2型を2A・2B・2M・2Nの4亜型に分ける。² 病型で治療が変わる。

2N型はFVIIIが低くAPTTが延長するため血友病Aと紛らわしいが、X連鎖ではなく常染色体劣性遺伝 Autosomal recessive, AR 常染色体劣性遺伝（Autosomal recessive, AR） Autosomal recessive, AR（常染色体劣性遺伝） で、女性にも発症する。

臨床像

• 反復する鼻出血 epistaxis鼻出血（epistaxis） epistaxis（鼻出血）、歯肉出血gingival bleeding歯肉出血（gingival bleeding）gingival bleeding（歯肉出血）、容易な紫斑
• 月経過多menorrhagia (heavy menstruation)月経過多（menorrhagia (heavy menstruation)）menorrhagia (heavy menstruation)（月経過多）、鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA）iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血）
• 抜歯tooth extraction抜歯（tooth extraction）tooth extraction（抜歯）、手術、分娩後の遷延出血 prolonged bleeding遷延出血（prolonged bleeding） prolonged bleeding（遷延出血）
• 消化管出血、とくに血管異形成 angiodysplasia (angioectasia) 血管異形成（angiodysplasia (angioectasia)） angiodysplasia (angioectasia)（血管異形成） 関連
• 3型やFVIII高度低下では関節・筋肉出血

出血評価ツールbleeding assessment tool, BAT 出血評価ツール（bleeding assessment tool, BAT）bleeding assessment tool, BAT（出血評価ツール） は病歴の標準化に有用だが、強い出血歴があればスコアだけで検査を中止しない。

診断

初期検査

flowchart TD
    A["粘膜出血・家族歴"] --> B["CBC・PT・APTT"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor antigen'>VWF抗原</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='VWF activity'>VWF活性</span>・FVIII"]
    C --> D["VWF量が比例して低下"]
    C --> E["活性が抗原より強く低下"]
    C --> F["FVIIIが不均衡に低下"]
    D --> G["1型または3型を評価"]
    E --> H["2A・2B・2M型を評価"]
    F --> I["2N型と血友病Aを鑑別"]
    H --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligomer / multimer'>多量体</span>・RIPA・遺伝学的検査"]

VWFはストレス、感染、炎症、運動、妊娠、エストロゲンで上昇し、血液型Oでは低めである。疑いが強ければ健康で安定した時期に再検する。古典的リストセチンコファクター活性 ristocetin cofactor activity リストセチンコファクター活性（ristocetin cofactor activity） ristocetin cofactor activity（リストセチンコファクター活性） は使用可能だが、新しいGPIb結合活性測定は変動が少ない。出血時間bleeding time 出血時間（bleeding time）bleeding time（出血時間） は再現性が低く、現在の診断には用いない。

1型VWDは、VWF値<30 IU/dLなら出血歴の有無にかかわらず確認し、異常出血がある場合は<50 IU/dLを診断の目安とする。これらは急性相反応のない平常状態で解釈する。¹

病型確定の追加検査

• VWF活性VWF activityVWF活性（VWF activity）VWF activity（VWF活性）/抗原比（2型を疑う目安は<0.7だが、単独で病型を確定しない）¹
• VWF多量体 oligomer / multimer 多量体（oligomer / multimer） oligomer / multimer（多量体） 解析
• リストセチン誘発血小板凝集ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA) リストセチン誘発血小板凝集（ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)）ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)（リストセチン誘発血小板凝集） ：2B型評価
• VWF-FVIII結合試験：2N型評価
• 遺伝学的検査：2B、2N、3型などで特に有用

治療

治療は病型、既知のDDAVP反応、出血部位、手術規模、妊娠、血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） で個別化する。

2B型でDDAVPを避けるのは、変異VWFの血小板GPIbへの親和性が亢進しており、DDAVPで異常なVWFがさらに放出されると血小板が消費されて血小板減少が悪化するためである。² 3型で無効なのは、放出されるべき内因性のVWF貯蔵がないためである。

大手術ではDDAVP単独に頼らず、VWF活性VWF activity VWF活性（VWF activity）VWF activity（VWF活性） とFVIIIを所定期間維持する計画を血液専門医と立てる。DDAVPは心血管疾患、けいれんリスク、2歳未満などで慎重または禁忌となり得る。³

妊娠・分娩

妊娠中はVWF・FVIIIが上昇することが多いが、分娩後に急速に低下し、遅発性産後出血 postpartum hemorrhage, PPH 産後出血（postpartum hemorrhage, PPH） postpartum hemorrhage, PPH（産後出血） を起こし得る。妊娠第3三半期third trimester 妊娠第3三半期（third trimester）third trimester（妊娠第3三半期） にVWF・FVIIIを測定し、分娩・区域麻酔regional anesthesia区域麻酔（regional anesthesia）regional anesthesia（区域麻酔）・産褥puerperium (postpartum period) 産褥（puerperium (postpartum period)）puerperium (postpartum period)（産褥） の止血計画を産科、麻酔科、血液科で共有する。産後は抗線溶療法 fibrinolytic therapy 線溶療法（fibrinolytic therapy） fibrinolytic therapy（線溶療法） を含む出血予防を個別化する。自己判断でDDAVPや抗線溶薬 antifibrinolytic agents 抗線溶薬（antifibrinolytic agents） antifibrinolytic agents（抗線溶薬） を使用しない。³

後天性VWD

高ずり応力high shear stress 高ずり応力（high shear stress）high shear stress（高ずり応力） を伴う大動脈弁狭窄 aortic stenosis大動脈弁狭窄（aortic stenosis） aortic stenosis（大動脈弁狭窄）・補助循環、MPN、単クローン性蛋白monoclonal protein単クローン性蛋白（monoclonal protein）monoclonal protein（単クローン性蛋白）、自己免疫疾患などで後天性フォン・ヴィレブランド症候群 acquired von Willebrand syndrome (AVWS) 後天性フォン・ヴィレブランド症候群（acquired von Willebrand syndrome (AVWS)） acquired von Willebrand syndrome (AVWS)（後天性フォン・ヴィレブランド症候群） を生じる。家族歴のない成人発症で疑い、基礎疾患治療と止血治療を組み合わせる。

まとめ

• VWDはVWFの量的・質的異常で、粘膜出血を主体とする。
• 診断は出血歴、VWF抗原von Willebrand factor antigenVWF抗原（von Willebrand factor antigen）von Willebrand factor antigen（VWF抗原）、血小板依存性VWF活性 VWF activityVWF活性（VWF activity） VWF activity（VWF活性）、FVIIIを組み合わせる。
• VWFは急性期・妊娠で上昇するため、疑いが強ければ安定時に反復測定する。
• DDAVPは反応確認例に用い、2B型では原則避け、3型では無効である。
• 大手術・重症出血ではVWF濃縮製剤 concentrate 濃縮製剤（concentrate） concentrate（濃縮製剤） を中心に、病型別計画を立てる。