止血系の細胞要素；血小板とフォン・ヴィレブランド因子；好中球と内皮細胞；血行動態的・生化学的相互作用；動脈硬化における内皮機能障害；LDLの酸化とパターン認識受容体（TLR・スカベンジャー受容体）

🧠 正常な内皮は「抗血栓性antithrombotic 抗血栓性（antithrombotic）antithrombotic（抗血栓性） のバランサー」で、動脈硬化はこのバランスが炎症側に倒れた状態として読む。 血小板はずり応力 shear stress ずり応力（shear stress） shear stress（ずり応力） 依存的にvWFvWF（von Willebrand factor）を介して粘着 adhesion 粘着（adhesion） adhesion（粘着） し、内皮はNO・プロスタサイクリンprostacyclin (PGI2)プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)）prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン）・トロンボモジュリンthrombomodulin トロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン） で能動的に抗血栓性 antithrombotic 抗血栓性（antithrombotic） antithrombotic（抗血栓性） を維持する。この平衡が酸化LDL oxidized LDL酸化LDL（oxidized LDL） oxidized LDL（酸化LDL）・パターン認識受容体pattern recognition receptor, PRR パターン認識受容体（pattern recognition receptor, PRR）pattern recognition receptor, PRR（パターン認識受容体） を介した炎症シグナルで崩れると、泡沫細胞foam cells 泡沫細胞（foam cells）foam cells（泡沫細胞） 形成やプラーク炎症・不安定化が進む。

血小板機能の段階

血小板の止血機能は、粘着adhesion 粘着（adhesion）adhesion（粘着） →活性化→凝集の順に進む。静脈血栓は主に凝固依存性、動脈血栓は主に血小板依存性という違いがある。

ずり応力と血小板粘着

高ずり応力high shear stress高ずり応力（high shear stress）high shear stress（高ずり応力）・ずり応力shear stress ずり応力（shear stress）shear stress（ずり応力） の微小勾配 microgradient微小勾配（microgradient） microgradient（微小勾配）・膜のテザリング tethering テザリング（tethering） tethering（テザリング） （一時的な係留）が血栓形成 thrombus formation 血栓形成（thrombus formation） thrombus formation（血栓形成） を促す。赤血球と血小板の流体力学的相互作用 hydrodynamic interaction 流体力学的相互作用（hydrodynamic interaction） hydrodynamic interaction（流体力学的相互作用） が、血小板を血管壁近傍へ「周辺化margination周辺化（margination）margination（周辺化）」させ、壁への衝突頻度 collision frequency 衝突頻度（collision frequency） collision frequency（衝突頻度） を高める。

フォン・ヴィレブランド因子

内皮細胞・血小板で産生される超大型の多量体タンパク質 Multi-subunit proteins 多量体タンパク質（Multi-subunit proteins） Multi-subunit proteins（多量体タンパク質） （最大分子量約10⁷ Da、最大40量体）。内皮ではWeibel-Palade小体 Weibel-Palade bodyWeibel-Palade小体（Weibel-Palade body） Weibel-Palade body（Weibel-Palade小体）、血小板ではα顆粒に蓄えられ、刺激に応じて放出される。

flowchart TD
  UL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ultra-large von Willebrand factor'>超大型vWF</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligomer / multimer'>多量体</span><br>内皮から放出された直後"] -->|"ADAMTS13<br>A2ドメインを切断"| NL["通常サイズの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor'>vWF</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligomer / multimer'>多量体</span>"]

⭐ vWF-GPIbα相互作用は高ずり応力 high shear stress 高ずり応力（high shear stress） high shear stress（高ずり応力） 環境での初期捕捉を可能にする。 流れの中で短寿命の係留と解離を繰り返す捕捉・解放型の挙動により、血小板は損傷部位を転がりながら次の活性化段階へ進める。¹

フォン・ヴィレブランド病の分類

vWFの量や機能の遺伝的な異常がフォン・ヴィレブランド病von Willebrand diseaseフォン・ヴィレブランド病（von Willebrand disease）von Willebrand disease（フォン・ヴィレブランド病）（VWDVWD, von Willebrand disease）で、分類は遺伝子型ではなく検査で捉えるvWFタンパク質の表現型に基づく。vWFの2つの仕事——血小板を血管壁につなぐことと、第VIII因子を運んで守ること——のどちらが、どの形で損なわれているかで病型が分かれる。²

2006年のISTH分類は1型・2型（2A・2B・2M・2N）・3型の6区分で、² 2026年にISTHの委員会が、2020年に行った会員投票（承認の閾値75%に対し94.2%の賛成）を経て、クリアランス亢進型の1C型を分類に加えることを公表した。同じ投票で、2M型を血小板結合障害（2M-P）とコラーゲン結合障害（2M-C）に分ける案は承認の閾値に届かなかった。³

血小板活性化とシグナル伝達

高ずり応力high shear stress 高ずり応力（high shear stress）high shear stress（高ずり応力） 下のvWF-GPIb依存性メカノトランスダクションが血小板活性化 platelet activation 血小板活性化（platelet activation） platelet activation（血小板活性化） の初期シグナルとなり、GPIIb/IIIa（αIIbβ3）が活性化型に構造変化 conformational change 構造変化（conformational change） conformational change（構造変化） して凝集を可能にする。分泌顆粒secretory granules 分泌顆粒（secretory granules）secretory granules（分泌顆粒） （α顆粒・δ顆粒）の内容物が放出される。

抗血小板療法の標的

血小板は核をもたないため、不可逆的に阻害された酵素や受容体を新たに作り直せない。この性質が抗血小板薬 antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs） antiplatelet drugs（抗血小板薬） の効き方を決める。

flowchart TD
  AA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arachidonic acid'>アラキドン酸</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane phospholipid'>膜リン脂質</span>から遊離"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase-1'>COX-1</span><br>アスピリンが不可逆的にアセチル化"| PGH2["プロスタグランジンH2"]
  PGH2 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thromboxane'>トロンボキサン</span>合成酵素<br>血小板"| TXA2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thromboxane A2'>トロンボキサンA2</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet aggregation'>血小板凝集</span>・血管収縮"]
  PGH2 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostacyclin (PGI2)'>プロスタサイクリン</span>合成酵素<br>内皮"| PGI2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostacyclin (PGI2)'>プロスタサイクリン</span><br>血小板抑制・血管拡張"]

エイコサノイドeicosanoid エイコサノイド（eicosanoid）eicosanoid（エイコサノイド） 合成の全体はエイコサノイドeicosanoidエイコサノイド（eicosanoid）eicosanoid（エイコサノイド）を参照。

内皮細胞の抗血栓機能

正常な動脈内皮は、複数の独立した経路で血液を流動性 fluidity 流動性（fluidity） fluidity（流動性） に保つ「バランサー」として働く。

flowchart TD
  A["正常内皮の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antithrombotic'>抗血栓性</span>"]
  A --> B["NO：血管拡張＋血小板抑制"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostacyclin (PGI2)'>プロスタサイクリン</span>：血小板抑制＋血管拡張"]
  A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue plasminogen activator'>tPA</span>：線溶促進"]
  A --> E["エクトADPアーゼ：ADP分解で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet activation'>血小板活性化</span>を抑制"]
  A --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heparan sulfate'>ヘパラン硫酸</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antithrombin'>アンチトロンビン</span>の補因子"]
  A --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombomodulin'>トロンボモジュリン</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Protein C'>プロテインC</span>活性化＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor'>TAFI</span>活性化"]

これらのうち化学反応 chemical reaction 化学反応（chemical reaction） chemical reaction（化学反応） として働くものを、物質の変化で並べると次のようになる。

flowchart TD
  ARG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='L-arginine'>L-アルギニン</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial nitric oxide synthase (eNOS)'>内皮型一酸化窒素合成酵素</span><br>O₂・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>"| NO["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nitric oxide, NO'>一酸化窒素</span> NO"]
  ARG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial nitric oxide synthase (eNOS)'>内皮型一酸化窒素合成酵素</span>"| CIT["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='L-citrulline'>L-シトルリン</span>"]
  ADP["ADP<br>活性化血小板から放出"] -->|"エクトADPアーゼ<br>CD39"| AMP["AMP"]
  PC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Protein C'>プロテインC</span>"] -->|"トロンビン-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombomodulin'>トロンボモジュリン</span>複合体<br>EPCRが促進"| APC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activated protein C'>活性化プロテインC</span>"]
  TAFI["TAFI"] -->|"トロンビン-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombomodulin'>トロンボモジュリン</span>複合体"| TAFIA["TAFIa"]

💡 トロンボモジュリンthrombomodulin トロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン） はトロンビンの「性格を変える」。 トロンボモジュリンthrombomodulin トロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン） に結合したトロンビンはフィブリノゲンを切る凝固促進酵素から、プロテインCProtein C プロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC） とTAFITAFI（thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor）を活性化する酵素に変わる。同じ酵素が内皮上では抗凝固側に働くことになる（プロテインCProtein C プロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC） 系の下流は先天性血栓性素因congenital thrombophilia先天性血栓性素因（congenital thrombophilia）congenital thrombophilia（先天性血栓性素因）、TAFIの働きは線溶）。

NOの多面的な抗血栓作用

内皮型一酸化窒素合成酵素endothelial nitric oxide synthase (eNOS) 内皮型一酸化窒素合成酵素（endothelial nitric oxide synthase (eNOS)）endothelial nitric oxide synthase (eNOS)（内皮型一酸化窒素合成酵素） 由来のNOは、血管拡張と血小板抑制の両方を担う。さらにNOによるFXIIIaのS-ニトロシル化 S-nitrosylationS-ニトロシル化（S-nitrosylation） S-nitrosylation（S-ニトロシル化）が、フィブリン安定化の調節にも関与しうる（線溶されやすさへの影響）。

トロンボモジュリンを介した2つの経路

内皮の不均一性とずり応力依存性

内皮細胞の性質は血管床 vascular bed 血管床（vascular bed） vascular bed（血管床） の部位で異なり（分子的不均一性molecular heterogeneity 分子的不均一性（molecular heterogeneity）molecular heterogeneity（分子的不均一性） ：動脈・静脈・毛細血管）、一次線毛primary cilium一次線毛（primary cilium）primary cilium（一次線毛）がずり応力 shear stress ずり応力（shear stress） shear stress（ずり応力） のメカノセンサー mechanosensor メカノセンサー（mechanosensor） mechanosensor（メカノセンサー） として働き、シグナル伝達を介して内皮の遺伝子発現・機能を調節する。静脈内intravenous 静脈内（intravenous）intravenous（静脈内） 皮は動脈内皮と異なる血栓形成 thrombus formation 血栓形成（thrombus formation） thrombus formation（血栓形成） プロファイルをもつ。

動脈硬化における内皮機能障害

パターン認識受容体

内皮・マクロファージはスカベンジャー受容体 scavenger receptorスカベンジャー受容体（scavenger receptor） scavenger receptor（スカベンジャー受容体）・Toll様受容体Toll-like receptor Toll様受容体（Toll-like receptor）Toll-like receptor（Toll様受容体） を介して、変性した脂質・病原体関連分子パターンpathogen-associated molecular pattern, PAMP 病原体関連分子パターン（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）pathogen-associated molecular pattern, PAMP（病原体関連分子パターン） を認識する。

⚠️ 酸化LDLoxidized LDL 酸化LDL（oxidized LDL）oxidized LDL（酸化LDL） は動脈硬化の中心的な「危険シグナル」。 LOX-1を介してNADPHオキシダーゼ活性化、ROS増加、NF-κB活性化、eNOS機能低下などを誘導し、NOの生物学的利用能 bioavailability 生物学的利用能（bioavailability） bioavailability（生物学的利用能） を低下させる。近位機序は複数あり、BH4BH4（tetrahydrobiopterin）枯渇だけへ限定して説明しない。⁴

泡沫細胞形成とプラーク破裂

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidized LDL'>酸化LDL</span>の血管壁内蓄積"]
  A --> B["マクロファージが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='scavenger receptor'>スカベンジャー受容体</span>で取り込み"]
  B --> C["コレステロール<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overload'>過負荷</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='foam cells'>泡沫細胞</span>形成"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammasome'>インフラマソーム</span>依存性シグナル伝達"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyroptosis'>パイロトーシス</span>（炎症性細胞死）"]
  E --> F["プラークの炎症・不安定化に寄与"]

• コレステロール結晶cholesterol crystals コレステロール結晶（cholesterol crystals）cholesterol crystals（コレステロール結晶） や酸化LDL oxidized LDL 酸化LDL（oxidized LDL） oxidized LDL（酸化LDL） はNLRP3インフラマソームNLRP3 inflammasomeNLRP3インフラマソーム（NLRP3 inflammasome）NLRP3 inflammasome（NLRP3インフラマソーム）、IL-1β・IL-18産生、パイロトーシスpyroptosis パイロトーシス（pyroptosis）pyroptosis（パイロトーシス） を介して炎症を増幅しうる。ただし、動脈硬化進展や予後への寄与の大きさには不確実性が残る。⁶
• プラーク破裂は血栓形成 thrombus formation 血栓形成（thrombus formation） thrombus formation（血栓形成） の引き金になり、急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群）・脳卒中に直結する。

まとめ

• 血小板はずり応力 shear stress ずり応力（shear stress） shear stress（ずり応力） 依存的なvWF-GPIbαの一過性係留を介して粘着 adhesion 粘着（adhesion） adhesion（粘着） し、GPIIb/IIIaの活性化型への構造変化 conformational change 構造変化（conformational change） conformational change（構造変化） を経て凝集へ進む。vWFの多量体 oligomer / multimer 多量体（oligomer / multimer） oligomer / multimer（多量体） サイズはADAMTS13が調節する。
• VWDは1型・2型（2A・2B・2M・2N）・3型に分類され、2026年に1型の中のクリアランス亢進型（1C型）が分類に加えられた。
• 抗血小板薬antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs）antiplatelet drugs（抗血小板薬） はCOX-1（アスピリン）・P2Y12・GPIIb/IIIaを標的とし、核のない血小板では不可逆的阻害 irreversible inhibition 不可逆的阻害（irreversible inhibition） irreversible inhibition（不可逆的阻害） の効果が血小板の寿命まで続く。
• 正常内皮はNO・プロスタサイクリンprostacyclin (PGI2)プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)）prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン）・tPAtPA（tissue plasminogen activator）・ヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）・トロンボモジュリンthrombomodulin トロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン） で多重に抗血栓性 antithrombotic 抗血栓性（antithrombotic） antithrombotic（抗血栓性） を維持する「バランサー」。トロンボモジュリンthrombomodulin トロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン） に結合したトロンビンはプロテインC Protein C プロテインC（Protein C） Protein C（プロテインC） とTAFIを活性化する。
• 内皮は部位・ずり応力shear stress ずり応力（shear stress）shear stress（ずり応力） で不均一（一次線毛primary cilium 一次線毛（primary cilium）primary cilium（一次線毛） がメカノセンサー mechanosensorメカノセンサー（mechanosensor） mechanosensor（メカノセンサー））。
• 動脈硬化ではSR-B1などを介するLDL輸送と、LOX-1・TLRなどを介する変性脂質・炎症シグナルが内皮機能を損ない、抗血栓性antithrombotic 抗血栓性（antithrombotic）antithrombotic（抗血栓性） のバランスを崩す。
• 酸化LDLoxidized LDL 酸化LDL（oxidized LDL）oxidized LDL（酸化LDL） やコレステロール結晶 cholesterol crystals コレステロール結晶（cholesterol crystals） cholesterol crystals（コレステロール結晶） を取り込んだマクロファージは泡沫細胞 foam cells 泡沫細胞（foam cells） foam cells（泡沫細胞） 化し、NLRP3インフラマソームNLRP3 inflammasome NLRP3インフラマソーム（NLRP3 inflammasome）NLRP3 inflammasome（NLRP3インフラマソーム） 活性化やパイロトーシス pyroptosis パイロトーシス（pyroptosis） pyroptosis（パイロトーシス） を介してプラーク炎症と不安定化に関与する。